Revoir le profil de sécurité du traitement anticoagulant dans la polyglobulie de Vaquez

La Polyglobulie de Vaquez (PV) est un syndrome myéloprolifératif lié à la présence d'une mutation de type V617F sur le gène de la tyrosine kinase JAK2 et caractérisé par une augmentation de la masse des érythrocytes. Son évolution clinique est émaillée de complications hémorragiques et thrombotiques. Il a été montré dès 2004 qu'un traitement par aspirine à faibles doses diminuait de façon significative le taux de survenue des thromboses artérielles et veineuses (1) : un consensus international recommande donc l'utilisation d'aspirine comme traitement prophylactique des thromboses au cours de la PV. Cependant malgré l'utilisation d'un traitement antiplaquettaire associé à un traitement cytoréducteur par chimiothérapie, environ 25 % des patients ayant un PV vont développer une thrombose au cours de leur évolution (2).

Le traitement anticoagulant recommandé à la phase aiguë de la thrombose est associé à un taux de récidive estimé à 5 à 6 pour 100 patients/années et à un taux d'hémorragies majeures de 1 à 3 pour 100 patients/années.

Du fait de la forte incidence de thromboses, le traitement par aspirine est souvent poursuivi en association avec le traitement anticoagulant. Néanmoins le profil de sécurité de cette association n'est pas établi. C'est la raison pour laquelle les auteurs de l'article analysé ici ont entrepris une étude prospective, multicentrique, observationnelle afin de préciser le risque hémorragique de cette association concomitamment à son efficacité sur l'incidence des thromboses.

L'étude dite REVEAL a concerné 2 510 patients de plus de 18 ans, inclus sur 227 sites aux Etats-Unis, et ayant une PV selon les critères internationaux de l'OMS sans myélofibrose ni splénectomie. L'analyse a porté sur 1602 patients traités par aspirine, inclus sur une période de 24 mois.

L'âge médian était de 67 ans (22-95 ans) et l'on notait 734 femmes soit 45,8 %. Parmi ces patients 916 patients soit 57,6 % avaient une hypertension artérielle ; 103 (6,4 %) avaient des antécédents hémorragiques et 300 (18,7 %) des antécédents thrombotiques dont 157 (9,8 %) des thromboses artérielles et 164 (10,2 %) des thromboses veineuses. Le délai médian entre le moment du diagnostic de PV et celui de l'inclusion dans l'étude était de 4 ans (de 0 à 39,2 ans) et le délai médian de suivi était de 2,4 ans (0 à 3,6 ans). Au moment de l'inclusion, 103 patients (6,4 %) recevaient une association aspirine-anticoagulant tandis que 1 499 patients (93,6 %) ne recevaient que l'aspirine seul.

Globalement 69 patients (soit 4,31 %) ont présenté une ou plusieurs complications hémorragiques, soit un taux de 1,71 pour 100 patients/années et l'incidence cumulée des hémorragies sur un suivi de 3 ans a pu être estimée à 4,70 % (3,47 à 6,15). Les localisations les plus fréquentes étaient les hémorragies du tractus digestif (observées 30 fois soit dans 43,5 % des cas), les hémorragies cutanées (notées 19 fois soit dans 27,5 % des cas), celles du système nerveux central (observées 10 fois soit dans 14,5 % des cas) et enfin les hémorragies du tractus urogénital (répertoriées 7 fois soit dans 10,1 % des cas). Des hémorragies notées sévères selon les critères de l'US Department of Health and Human Services (similaires à ceux retenus par la Société internationale d'Hémostase et Thrombose) sont survenues chez 25 patients soit un taux ajusté de 0,55 événements pour 100 patients/années. Les sites les plus touchés étaient le tractus digestif (dans 11 cas soit dans 44 % des cas) et le système nerveux central dans 9 cas soit dans 36 % des cas. Cinq décès liés à ces hémorragies sévères ont été déplorés dont 4 liés à une hémorragie du système nerveux central.

5 fois plus d’événements hémorragiques quand un anticoagulant est associé à l’aspirine

En cas de traitement par aspirine seul, le taux d'hémorragies était de 1,4 pour 100 patients/années et augmentait à 6,75 en cas de traitement associant aspirine et anticoagulant. Ainsi, l'incidence cumulée sur 3 ans des événements hémorragiques globaux était de 3,6 % en cas de traitement par aspirine seul et de 19,8 % en cas de traitement associant aspirine et anticoagulant. S'agissant du taux des hémorragies sévères il était de 0,49 pour 100 patients/années chez les patients recevant l'aspirine seul et de 1,46 pour 100 patients/années chez ceux recevant l'aspirine associé à un anticoagulant soit une incidence cumulée sur 3 ans à 1,2 % chez les patients recevant l'aspirine seul et à 3,7 % chez ceux recevant aspirine et anticoagulant.

Ainsi l'administration d'aspirine en association avec un traitement anticoagulant par comparaison avec l'administration d'aspirine seul entraînait un risque 5 fois plus élevé d'événements hémorragiques globaux (risque relatif RR : 5,83 ; p < 0,001) et un risque 7 fois plus élevé d'événements hémorragiques sévères (RR : 7,49 ; p < 0,001).

L'influence du chiffre plaquettaire doit aussi être soulignée. Ainsi, un chiffre plaquettaire supérieur ou égal à 600G/L était associé à un risque augmenté de survenue d'hémorragies globalement (RR : 2,25 ; p=0,02) mais non à un risque augmenté d'hémorragies sévères par comparaison aux périodes où le chiffre plaquettaire était compris entre 100 et 600G/L. De fait, un chiffre plaquettaire légèrement augmenté entre 400 et 600G/L n'était pas associé à une augmentation du taux d'hémorragies (par comparaison avec les périodes où le chiffre plaquettaire était compris entre 100 et 400G/L) ni un chiffre diminué inférieur à 100G/L.

Le choix de l'anticoagulant associé à l'aspirine a également été étudié. Parmi les patients recevant un anticoagulant, 73 recevaient la warfarine et 72 un anticoagulant direct oral (50 le rivaroxaban, 31 l'apixaban et 6 le dabigatran), certains patients ayant pu recevoir des anticoagulants différents durant le suivi. Dans un modèle analysant le risque hémorragique en fonction du temps d'exposition,l'on notait que la warfarine associée à l'aspirine augmentait significativement le risque d'hémorragies sévères par rapport à l'aspirine seule (p=0,003) et cette augmentation n'était pas significativement différente de celle observée en associant les autres anticoagulants directs avec l'aspirine.

Pas d’effet sur l’incidence des thromboses

Quant à l'incidence des thromboses, alors que 300 (18,7 %) patients avaient des antécédents de thrombose artérielle ou veineuse, durant la période de suivi de 3 ans, 61 patients ont présenté de telles complications thrombotiques parmi lesquels une proportion plus élevée de patients recevant un traitement par aspirine associé à un traitement anticoagulant. L'incidence cumulée des thromboses (artérielles ou veineuses) sur 3 ans était de 4,8 % et l'administration d'un anticoagulant en association avec l'aspirine ne diminuait pas le taux des thromboses comparativement à l'utilisation d'aspirine seul (RR : 1,98; p=0,28).

Ainsi cette étude prospective observationnelle portant pour la première fois sur une cohorte importante de patients démontre de façon claire que l'association à un traitement anticoagulant de l'aspirine chez les patients porteurs de Polyglobulie de Vaquez augmente de façon significative la survenue d'hémorragies qui seront sévères chez plus d'un tiers des patients (25/69) voire fatales. Si le traitement anticoagulant doit être poursuivi sur le long terme, les auteurs soulignent le fait que l'indication d'une association à l'aspirine doit être pesée avec précaution. Ceci d'autant plus qu'une telle association dans cette étude n'a pas montré son efficacité sur l'incidence des thromboses, ce qui devrait être précisé par des études futures. Par ailleurs, les auteurs montrant que les périodes où le chiffre plaquettaire est supérieur à 600 G/L sont associées à un risque plus élevé d'hémorragies, il semble important de veiller à ce que ce chiffre plaquettaire soit le mieux contrôlé possible par le traitement cytoréducteur.

Dr Sylvia Bellucci

Références
-1:Landolfi R et al .New Engl J.Med. 2004;350:114-124.
-2:Szuber N et al.Mayo Clin.Proc.2019;94/599-610.
Zwicker JI et coll. : Hemorrhage in patients with polycythemia vera receiving aspirin with an anticoagulant: a prospective, observational study. Haematologica,
 2022;107(5):1106-1110.
 doi: 10.3324/haematol.2021.279032.

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