SLA : où l’on reparle de l’édaravone

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neuromusculaire liée à la dégénérescence des motoneurones. Son pronostic est sombre, la mortalité à 30 mois est estimée à 50 %, principalement par insuffisance respiratoire. L’arsenal thérapeutique demeure très limité, en dehors de la prise en charge symptomatique.

La surveillance de la fonction respiratoire est essentielle à la fois pour suivre l’évolution de la maladie et pour la prise de décision sur le moment d'initier une assistance respiratoire. Elle repose sur la mesure de la capacité vitale forcée (CVF), corrélée de façon linéaire avec la progression de la maladie et la survie.

Une efficacité discutée pour des patients sélectionnés

L’édaravone (Radicut®) est une molécule antioxydante visant un des mécanismes impliqués dans la mort cellulaire dans la SLA, le stress oxydatif. Elle a ralenti le déclin fonctionnel chez des sujets japonais atteints de SLA dans l'étude de phase 3 MCI186-19 (étude 19) (1), étude randomisée contre placebo en double aveugle.Les sujets présentaient une SLA définie ou probable depuis moins de 2 ans, étaient autonomes et leur fonction pulmonaire était normale à l’inclusion. L’effet sur la survie globale n’a pas été évalué dans cette étude. A contrario, d’autres études n’ont pas rapporté d’effet bénéfique de cette molécule sur l’évolution de la maladie (2).

Le traitement par édaravone par voie intra-veineuse (IV) a été autorisé par l’agence américaine du médicament (FDA) en 2017, après le Japon et la Corée du Sud. Au printemps 2022, la FDA a approuvé l’utilisation d’une version per os dans les mêmes indications. Il s’agit du premier nouveau traitement de la SLA approuvé aux USA depuis le riluzole (Rilutek®) en 1995. En France une autorisation d’accès compassionnel (ex ATU) a été mise en place par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament, pour la forme IV. A l’heure actuelle, son efficacité controversée, son administration par perfusions répétées et son coût en font un traitement peu utilisé en France.

Analyse post-hoc chez des sujets à capacité respiratoire altérée

L'un des critères d'inclusion de l'étude 19 était une CVF ≥ 80 %. Par conséquent, l'étude n'a fourni aucune information sur l'efficacité de l'édaravone chez les sujets ayant une CVF < 80 %. Un traitement en double aveugle de 24 semaines (édaravone (E) [n = 69] versus placebo (P) [n = 68] en plus du traitement habituel) était suivi d'un traitement en ouvert où tous les sujets ont reçu de l'édaravone pendant 24 semaines supplémentaires. À 24 semaines, certains sujets avaient une CVF24 < 80 %. Cela a permis une évaluation post-hoc de l’efficacité de l'édaravone sur les capacités fonctionnelles (score ALSFRS-R) à la semaine 48 dans des sous-groupes de sujets avec CVF24 ≥ 80 % versus < 80 %.

Une amélioration des capacités fonctionnelles dans les 2 groupes

Dans le groupe CVF24 ≥ 80 %, les variations des scores ALSFRS-R entre l’inclusion et la semaine 48 étaient de -7,63 pour la séquence (E-E) contre -9,69 pour (P-E) (p = 0,034 ; IC à 95 % : 0,16, 3,94). Pour le sous-groupe CVF24 < 80 %, les variations des scores ALSFRS-R entre l’inclusion et la semaine 48 étaient de -10,26 pour (E-E) et -15,20 pour (P-E) (p = 0,0038 ; IC à 95 % : 1,64, 8,25). L'analyse de régression linéaire a montré, dans le sous-groupe CVF24 < 80 %, un changement de la pente du score ALSFRS-R en fonction du temps après le début du traitement par l'édaravone.

Ces observations suggèrent que les sujets SLA ayant une diminution de la CVF < 80 % sous placebo, avant le début de l'édaravone, peuvent encore bénéficier d'un traitement qui ralentit la perte de fonction physique. Une étude randomisée et contrôlée par placebo est nécessaire pour valider ces résultats post-hoc.

Ce traitement pourrait d’autant plus trouver sa place si l’efficacité et l’innocuité de la forme orale était prochainement démontrées.

Dr Isabelle Méresse

Références
Brooks BR, Heiman-Patterson T, Wiedau-Pazos M, et coll. : Edaravone efficacy in amyotrophic lateral sclerosis with reduced forced vital capacity: Post-hoc analysis of Study 19 (MCI186-19) [clinical trial NCT01492686]. PLoS One. 2022 Jun 14;17(6):e0258614. doi: 10.1371/journal.pone.0258614. PMID: 35700157; PMCID: PMC9197041.

(1) Writing Group; Edaravone (MCI-186) ALS 19 Study Group. Safety and efficacy of edaravone in well defined patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2017; 16(7):505–12. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(17)30115-1 PMID: 28522181
(2) Witzel S, Maier A, Steinbach R, et al.; German Motor Neuron Disease Network (MND-NET). Safety and Effectiveness of Long-term Intravenous Administration of Edaravone for Treatment of Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis. JAMA Neurol. 2022 Feb 1;79(2):121-130. doi: 10.1001/jamaneurol.2021.4893. Erratum in: JAMA Neurol. 2022 Jun 13;:null. PMID: 35006266; PMCID: PMC8749709.

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