Vénétoclax + aracytine à faible dose, des résultats favorables dans les LAM du sujet âgé

La médiane d’âge au diagnostic de la leucémie aiguë myéloïde (LAM) est de 68 ans et les sujets âgés étant souvent inéligibles à une chimiothérapie intensive, les options thérapeutiques efficaces sont limitées. L’aracytine à faible dose (LDAC) ne donne que peu de réponses (moins de 20 %) avec une médiane de survie inférieure à 6 mois. De même, les agents hypométhylants (HMA) ne permettent d’obtenir que moins de 30 % de réponses.

Il est démontré que BCL2 favorise la chimiorésistance et la survie des cellules blastiques. Le vénétoclax, inhibiteur de BCL2, apporte un taux de réponse de 19 % en monothérapie chez des patients atteints de LAM déjà lourdement traités. Une résistance au vénétoclax peut être induite par d’autres protéines de survie comme MCL1. Certaines drogues comme les anthracyclines, les HMA, l’aracytine, ont démontré dans des études précliniques la capacité de diminuer l’expression de MCL1 et d’agir en synergie avec le vénétoclax contre les cellules de LAM. Un taux de 61 % de rémission complète (RC) a été rapporté avec l’association vénétoclax + HMA dans des LAM du sujet âgé non antérieurement traitées.

L’étude dont il s’agit ici est une phase I/II associant vénétoclax + LDAC pour traiter en 1ère ligne des LAM (de novo ou secondaires), chez des patients de plus de 60 ans, non éligibles à une chimiothérapie intensive. Le traitement comporte du vénétoclax à dose progressivement croissante avec prévention du syndrome de lyse jusqu’à 28 jours, puis l’addition de LDAC (20 mg/m2) de J1 à J10. Le cycle suivant est débuté dès que les polynucléaires atteignent 0,5 G/l et les plaquettes 25 G/l. Après RC morphologique, le G-CSF est autorisé. Une évaluation médullaire est réalisée après les cycles 1 et 3, puis tous les 3 cycles jusqu’à RC confirmée.

Quatre-vingt-deux patients, d’âge médian 74 ans, ont été inclus dans une cohorte à 600 mg de vénétoclax (dose recommandée) ; 49 % des patients avaient une LAM secondaire et 50 % prenaient un inhibiteur du CYP3A (avec une réduction de dose de 50 % du vénétoclax). Des mutations de TP53, FLT3, IDH1/2, NPM1 étaient présente chez respectivement 14 %, 23 %, 25 %, 13 % des patients.

Les effets indésirables grade 3-4  étaient habituels pour une LAM, essentiellement hématologiques, avec neutropénie fébrile (42 %), thrombopénie (38 %), neutropénie (27 %), anémie (27 %). Le vénétoclax a dû être interrompu chez 55 % des patients en raison des cytopénies. Une réduction de dose a été nécessaire chez 7 % des patients et une réduction de durée du vénétoclax à 21 jours a concerné 30 % des patients et une réduction à 14 jours a concerné 17 % des patients. La mortalité à 30 jours a été de 6 %.

54 % de réponses

Une RC a été obtenue chez 26 % des patients et une RC avec reconstitution hématologique incomplète (RCi) a été obtenue chez 28 %. Les LAM de novo ont le taux le plus élevé de RC/RCi (71 %). La RC/RCi a été obtenue en 1,4 mois et la durée médiane de RC/RCi a été de 8,1 mois, de 10,1 mois pour la survie globale. Le taux de survie à 12 mois pour les patients en RC, RCi, CR/Cri  a été de 100 %, 49 %, 73 % respectivement. La plupart des patients qui ont obtenu une rémission sont devenus transfusion-indépendants. Les patients qui ont des mutations somatiques de NPM1 et/ou IDH1/2 ont des taux de RC/RCi plus élevés (89 % et 72 % respectivement) par rapport à ceux avec des mutations sur TP53 ou FLT3 (30 % et 44 % respectivement).

Un taux de RC/RCi de 54 % et une survie médiane de 10,1 mois, sont des données favorables. Chez les patients de plus de 75 ans, le taux de RC/RCi reste de 60 %, avec une médiane de survie à 14,9 mois. Il est important de noter que le taux élevé de réponses est obtenu sans augmentation de la mortalité précoce puisque la mortalité à 30 jours n’est que de 6 %. Chez les patients avec mutation sur NPM1, le taux de RC/RCi atteint 89 %. Chez ceux mutés IDH1/2, le taux de RC/RCi est de 72 % avec une médiane de survie à 19,4 mois. Chez ceux mutés TP53 ou à cytogénétique défavorable, le taux de RC/RCi est de 30 % et 42 % respectivement.

Ces résultats du traitement par vénétoclax + LDAC se comparent favorablement avec ceux obtenus par LDAC seul, HMA en monothérapie ou LDAC + HMA. Cependant des soins de support importants sont nécessaires jusqu’à éradication des blastes et reconstitution hématologique.

Une prophylaxie antifongique avec des antifongiques azolés est contre-indiquée (inhibiteur du CYP3A), en raison d’une augmentation de l’exposition au vénétoclax. Cependant des études pharmacologiques ont montré que le vénétoclax pouvait être administré avec une réduction de dose appropriée.

Au total, l’association vénétoclax + LDAC est tolérable et associée à un taux élevé de RC/RCi chez les patients atteints de LAM non traitée, non éligibles à une chimiothérapie intensive. Le taux élevé de RC/RCi, la faible mortalité précoce, l’obtention rapide de la réponse et la durabilité de celle-ci sont des arguments favorables pour l’utilisation de l’association vénétoclax + LDAC chez les sujets âgés pour lesquels une chimiothérapie intensive est contre-indiquée.

Pr Gérard Sébahoun

Référence
Wei AH et coll. : Venetoclax Combined With Low-Dose Cytarabine for Previously Untreated Patients With Acute Myeloid Leukemia: Results From a Phase Ib/II Study J Clin Oncol., 2019, publication avancée en ligne le 20 mars. DOI https://doi.org/10.1200/JCO.18.01600

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