Vers une thérapie ciblée pour la maladie de l’homme de pierre

La fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP), encore appelée myosite ossifiante progressive ou maladie de l’homme de pierre, est une maladie génétique, rare et sévère (prévalence < 1 / 1 000 000).

En Europe, une maladie est dite rare lorsqu’elle concerne un nombre restreint de personnes :

1 personne sur 2 000 en population générale (définition issue du Règlement européen sur les médicaments orphelins). On compte actuellement 6 172 maladies rares (MR) qui toucheraient environ 3 millions de personnes en France.

La FOP affecte le système musculo-squelettique et conjonctif ; elle est caractérisée par plusieurs signes :

- des ossifications hétérotopiques (OH) successives au sein des muscles, ligaments et tendons précédées par des tuméfactions plus ou moins dures, douloureuses et inflammatoires, en général dans les deux premières décennies. Leur cumul entraîne une ankylose articulaire, des déformations, avec perte d’autonomie progressive ;

- des malformation des gros orteils (raccourcissement et déformation en hallux valgus) ;

- des anomalies osseuses inconstantes (exostoses des genoux, fusion des vertèbres cervicales et déficit de l’audition).

La FOP est, dans la majorité des cas, liée à une mutation unique, du gène ACVR1 (ALK2) qui code le récepteur type I de l’activine A (ACVR1 - activin A receptor type 1), récepteur des protéines osseuses morphogénétiques [bone morphogenetic protein (BMP)]. D’autres mutations affectant différents domaines ont été décrites, associées à des formes atypiques de FOP. La plupart des cas sont sporadiques (mutations non héritées). Un petit nombre de formes héréditaires de FOP (transmission autosomique dominante) ont été décrites.

Une brève corticothérapie à hautes doses ou en « bolus » est parfois initiée dans les 24 premières heures d’une poussée pour réduire l’intense réaction inflammatoire et œdémateuse observée aux premiers stades de la maladie. Il n’existe pas à notre connaissance de traitement spécifique.

La recherche foisonne pour proposer des thérapeutiques innovantesvisant à bloquer les voies de signalisation d’amont et d’aval de ACVR1/ALK2.

STOPFOP, essai du saracatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase, dans la FOP

Les tyrosine kinases (TK) sont des enzymes qui jouent un rôle majeur dans la signalisation cellulaire.

Les inhibiteurs de tyrosine kinase qui interfèrent avec des cibles moléculaires spécifiquement présentes sur les tissus tumoraux appartiennent à une nouvelle famille thérapeutique appelée « thérapie ciblée » qui joue un rôle majeur en pharmacologie anticancéreuse.

Ainsi, le saracatinib, inhibiteur de ALK2 kinase est utilisé chez des patients atteints de différentes formes de cancer (cancer de l’ovaire).

Ce traitement pourrait, aussi bloquer l’activité de l’ALK2 kinase chez la souris ; ce blocage empêcherait par conséquent la formation des ossifications ectopiques caractéristiques de la FOP.

Un article présente le protocole d’une recherche évaluant l’efficacité et la sécurité d’emploi d’un traitement par saracatinib (médicament déjà utilisé pour certains cancers) dans la FOP.

STOPFOP est une étude (phase IIa) multicentrique européenne, randomisée, contrôlée, en double aveugle, vs placebo, sur 6 mois (suivie d’une phase d’extension en ouvert de 12 mois) qui évalue l’efficacité et la sécurité d’emploi du saracatinib (AZD0530), inhibiteur potentiel de ALK2/ACVR1-kinase, dans la FOP classique.

Vingt patients (18-65 ans) avec une mutation classique (ALK2R206H) ont été inclus.

Le groupe traité (10 patients) recevait 100mg/j d’AZD0530 po (contraception efficace pour les adultes en âge de procréer) vs placebo (10 patients), puis phase d’extension en ouvert de 12 mois (AZD0530 : 100mg/j po).

Les critères de jugement principaux sélectionnés pour l’étude sont :

- la mesure quantitative de la modification des ossifications ectopiques (OH) : scanner corps entier basse irradiation (rayons X/sans injection) et tomographie par émission de positons (TEP avec injection intraveineuse de 18 Fluoro-désoxyglucose)

- l’activité métabolique cellulaire 18F NaF TEP ;

- l’évolution clinique à 6-12 et 18 mois.

Fondé sur l’histoire naturelle de la FOP, la progression des OH était estimée à 120 000 mm3 en moyenne sur 6 mois (déviation standard : 48 000 mm3) ; le consensus d’experts a estimé que pour être efficace, le traitement doit réduire statistiquement le taux de progression des OH d’au moins 50 % (vs groupe non traité), soit un volume de 60 000 mm3 (déviation standard : 24 000 mm3).

Les critères de jugement secondaires étaient la sécurité d’emploi du traitement, des critères de mobilité, de qualité de vie (SF-36…), enfin les marqueurs du remodelage osseux.

Les analyses statistiques en intention de traiter sont réalisées par un comité indépendant incluant un statisticien (t-test - Mann-Whitney U test - Spearman’s rank correlation…).

Un véritable défi pour une maladie rare

Les médicaments utilisés pour la prévention ou le traitement des maladies rares (MR) sont peu nombreux : actuellement 449 médicaments ont des indications pour les 6 172 maladies rares (MR) et ont obtenu une Autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne.

L’utilisation de médicaments déjà prescrits pour d’autres pathologies semble une alternative intéressante, vu le nombre restreint de médicaments dits « orphelins », c’est-à-dire destinés au traitement de maladies rares, et ayant suivi un parcours réglementaire spécifique au sein de l’Agence Européenne du Médicament (EMA).

Bien sûr, ce papier qui présente le protocole de cet essai thérapeutique multicentrique européen en cours (coordonné et publié par une équipe d’Amsterdam) a des limites : petit nombre de patients, population très ciblée…, néanmoins, il permet de donner l’espoir de l’utilisation d’un traitement dans la FOP, maladie rare et sévère.

Les résultats des 28 essais cliniques actuellement enregistrés (600 patients) pourront peut-être permettre de valider l’utilisation de cette thérapie ciblée (AZD0530) dans la FOP.

Dr Janine-Sophie Le Quintrec

Références
Smilde BJ, Stockklausner C, Keen R et coll. : Protocol paper: a multi-center, double-blinded, randomized, 6-month, placebo-controlled study followed by 12-month open label extension to evaluate the safety and efficacy of Saracatinib in Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (STOPFOP). B
MC Musculoskelet Disord. 2022 Jun 1;23(1):519.
doi: 10.1186/s12891-022-05471-x.

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