Effet secondaire de l’affaire Levothyrox : hyper production sur les blogs !

Paris, le samedi 2 septembre 2017 – Plus aucun professionnel ne l’ignore : à la demande de l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), les laboratoires Merck ont modifié la composition du Levothyrox afin d’améliorer la stabilité du médicament. Des excipients ont notamment été remplacés. Cette évolution a été suivie par le signalement de nombreux effets secondaires par des milliers de patients. Ces derniers regrettent par ailleurs de ne pas avoir été suffisamment informés des changements apportés et beaucoup réclament à travers une pétition un retour à l’ancienne formule. Affirmant que les études de bioéquivalence assurent que le changement de formulation n’a aucune incidence sur l’efficacité et la tolérance du produit, l’ANSM recommande néanmoins aux patients dont l’équilibre thyroïdien a été particulièrement difficile à obtenir de réaliser des dosages de contrôle, ainsi qu’à tous ceux souffrant aujourd’hui d’effets secondaires. Par ailleurs, un numéro vert a été mis en place. Cependant, ces réponses pourraient ne pas être suffisantes pour apaiser une situation qui tend à s’emballer et qui contribue sans surprise à l’émergence de thèses conspirationnistes.

Complot ?

« La théorie du complot n’est jamais loin. Chantale Garnier, co-présidente de l’AFMT, l’association française des malades de la thyroïde a ainsi déclaré : "Ils ont supprimé le lactose, mais peut-être que ce n’est pas tout. Nous voulons qu’ils nous expliquent ce qu’ils ont changé exactement et ce qu’il faut faire en cas d’effets secondaires graves." », relève ainsi le pharmacien auteur du blog La coupe d’Hygie. Aussi, sur les blogs, comme souvent, on s’interroge sur cette crise, dont on tente de démêler les différents enjeux au-delà des déclarations à l’emporte pièce et de l’utilisation de formules grandiloquentes, comme sait si bien les manier le député européen Michèle Rivasi « qu’on ne présente plus » (selon la formule du médecin et blogueur Jean-Yves Nau) et qui n’a pas hésité à affirmer que l’affaire « montre le déficit dans la démocratie sanitaire en France et la faillite de notre pharmacovigilance ».

Améliorer ce n’est pas rien !

Que se passe-t-il réellement s’interrogent ainsi médecins, pharmaciens et journalistes spécialisés dans le domaine de la santé ? Et si le mieux était l’ennemi du bien ? Si en améliorant la stabilité du médicament, l’effet escompté s’était produit : l’action du médicament est meilleure ! « L’Agence a exigé une amélioration de la stabilité de la substance active. En effet, elle avait constaté que la teneur en substance active dans le médicament pouvait varier dans le temps et selon les lots de production. Et ça, c’est un vrai problème pour l’Agence. (…) La substance active ne doit pas se dégrader et devenir un composé inactif. Or, l’ancienne formulation ne permettait pas de garantir cela. Les patients pouvaient donc recevoir une dose moins forte qu’indiquée sur la boite à cause de ce problème de stabilité. Et une dose non conforme signifie un déséquilibre en hormones thyroïdiennes. Surtout que de légères variations en substance active peuvent facilement modifier cet équilibre. L’Agence a donc agit dans l’intérêt des patients. (…) Du côté de l’Agence, on ne s’attendait à "aucun changement lié à la modification de formule pour les patients". Néanmoins, elle avait conscience du défaut de stabilité de l’ancienne formulation. Par mesure de précaution, l’Agence a recommandé à certains types de patients de faire évaluer leur niveau d’hormones thyroïdiennes pour vérifier si le dosage du médicament nouvelle formule était toujours le bon. Précaution judicieuse puisqu’on pouvait facilement imaginer que la nouvelle formulation plus stable, pourrait apporter une dose légèrement plus forte que l’ancienne formulation. Imaginez quand vous allez chez Eram acheter une paire de chaussures et qu’on vous dit que telle marque taille petit. Et bien l’ancien Levothyrox pouvait tailler petit » analyse l’auteur du blog La coupe d’Hygie. Or ce dernier, en prenant l’exemple d’une patiente lambda, Martine, traitée par Levotyrox en raison d’une ablation partielle de la thyroïde, relève que beaucoup des symptômes rapportés sont évocateurs d’une hyperthyroïdie.

L’absence d’effet notoire : à voir !

D’autres remarquent que l’effet possible des excipients, s’agissant qui plus est d’une substance telle que la thyroxine, ne doit pas être totalement écarté. C’est le docteur Jean-Claude Grande, auteur du blog Docteur du 16 qui constate de manière un brin ironique que le changement même de formulation confirme qu’il « est donc prouvé que des excipients sans effets notoires peuvent entraîner des problèmes de bio-équivalence, dans ce cas il existerait une baisse de la teneur en levothyroxine entre le moment où le médicament est commercialisé et la date de péremption ». Plus loin, il se demande s’il « existait des publications sur les effets secondaires du mannitol et de l’acide citrique à doses non significatives ».

Effet nocebo et autosuggestion collective

Pour d’autres enfin (et une piste n’exclut pas nécessairement l’autre), l’effet nocebo doit ici être évoqué. Ainsi, dans une note judicieuse, le docteur Jean-Marie Vailloud, sur son blog Grange Blanche revient sur cet effet méconnu. Dans sa conclusion, il précise avec malice : « Pour terminer, mais on arrive aux confins de la notion de nocebo, certaines symptomatologies sans substrat se sont diffusées dans la population dans un phénomène collectif parfois assez impressionnant. Pour dormir tranquille, je ne parlerai pas d’insectes des sous-bois, d’ondes, d’aluminium, de mannitol mais de la June Bug epidemic de 1962. Au maximum de cette épidémie, 62 employés d’une usine de textile ont présenté des symptômes assez vagues (fatigue, malaises, vomissements), imputés à la présence d’insectes dans l’usine. Après enquête approfondie, aucun insecte n’a été retrouvé, ni aucune cause toxique. Les autorités ont conclu à un phénomène d’autosuggestion collective survenant dans un contexte de conditions de travail difficiles » raconte-t-il.

Les vides laissés par la notice et l’ANSM

Cette observation signale clairement le rôle central de la communication. Son insuffisance est dénoncée par tous, quel que soit le regard global porté sur l’affaire. Ainsi, le pharmacien auteur de La coupe d’Hygie remarque que la notice du médicament n’a nullement fait mention du changement de formulation et des effets secondaires possibles, ouvrant la voie à des suppositions inquiètes des patients. En utilisant toujours l’exemple de Martine, il retrace la chaîne des événements : « La pharmacienne voit donc plutôt d’un bon œil le remplacement du lactose par un excipient sans effet notoire, le mannitol. (…) Lactose, mannitol ou acide citrique sont tous des ingrédients que l’on retrouve en abondance dans notre alimentation : fruits, légumes, biscuits, produits laitiers. Nous en consommons régulièrement chaque jour. Mais cela Martine ne le sait pas. Et elle rentre chez elle avec sa boîte de Lévothyrox nouvelle formule. Très vite, Martine ressent des changements. Maux de tête, maux de ventre, diarrhées, fatigue, perte de cheveux, essoufflement, vertige, palpitations cardiaques, prise de poids, problèmes digestifs…Que se passe-t-il ? Martine lit la notice et ne retrouve pas la plupart de ces nouveaux effets. Car ils n’y sont pas. Quelques effets semblent être des signes d’une hyperthyroidie. Mais la notice semble indiquer que ceux-ci surviennent quand on prend trop de comprimés. Martine a respecté l’ordonnance. Le dosage est toujours le même. Que doit faire Martine ? Cela aussi, la notice ne le dit pas vraiment. La notice indique qu’en cas d’hyperthyroïdie, il faut consulter son médecin. Encore faut-il être capable d’identifier les signes de l’hyperthyroïdie. Et la notice ne décrit que 8 signes. Bizarrement, le médecin, qui, lui, a appris ses signes pendant ses cours de médecine peut en retrouver plus d’une vingtaine dans sa notice (le RCP). La plupart des effets que Martine ressent sont bien le signe d’une hyperthyroïdie. Mais Martine n’a pas accès à cette information. Et puis quand on vous enlève une grande partie de votre thyroïde, difficile d’imaginer une hyperthyroïdie. Le document officiel qui devrait lui donner les réponses à ses questions ne remplit pas son rôle. Si Martine était américaine elle identifierait tous ces effets inattendus dans sa notice. Et elle aurait une conduite à tenir pour chacun d’eux. Mais en France, ce document ne lui dit pas que la chute de cheveux est un effet identifié et temporaire. (…) Que tous les autres effets qu’elle a identifiés sont certainement le signe d’un dosage à revoir avec son médecin. Qu’un dosage de ses hormones thyroïdiennes sera sans doute nécessaire pour voir où elle en est. Alors Martine doit remplir elle-même les vides que l’ANSM et le laboratoire ont laissés. Elle compare la formule avec l’ancienne. Ce qui a changé, ce sont les excipients. Elle découvre le mannitol et l’acide citrique. Deux mots barbares qui pourraient expliquer pourquoi elle ressent ces nouveaux effets. Et puis pourquoi le laboratoire a changé la formulation alors que l’ancienne lui allait si bien ? Elle cherche sur Google. Elle tombe sur la pétition de Sylvie, 54 ans qui apporte ses réponses et demande le retour à l’ancienne formulation. Martine la signe. Comme plus de 65 000 personnes » décortique le pharmacien.

L’exemple de la Belgique

Cette critique de la communication est également à l’œuvre chez Beate Bartes, présidente du forum de patients Vivre sans thyroïde, dont l’analyse du changement de formulation du Levothyrox en Belgique est citée par le docteur Marion Lagneau sur son blog Cris et Chuchotements. La Belgique a en effet également procédé à un changement de formulation et a été, elle aussi, confrontée à une vague d’effets secondaires. La différence : « Les patients étaient certes très mécontents, car assez nombreux à avoir des symptômes (notamment des symptômes d’hyperthyroïdie, la nouvelle formule était mieux absorbée : vertiges, palpitations, insomnies …) – mais il n’y a pas eu toutes ces rumeurs, suspicions, aucun emballement médiatique ni scandale … simplement parce que tout le monde était correctement informé depuis le début ! » remarque la présidente d’association qui signale : « Non seulement il y avait des lettres aux médecins et aux pharmaciens, mais aussi une information qui ciblait directement les patients : une impression "Nouvelle formule" sur les boites, en rouge, ainsi qu’une petite carte dans chaque boite (et cela pendant un an) ! ». Elle conclut «  L’exemple belge, montre que même si tout changement de formule peut provoquer des effets indésirables chez certains patients, un peu d’anticipation et une bonne information permettent d’éviter beaucoup de problèmes (pas les symptômes), mais au moins l’errance diagnostique ! Et cela aurait permis une prise en charge plus rapide de ceux qui avaient des effets indésirables ! ».

Quand l’ANSM pensait qu’un changement de formulation concernant trois millions de personnes allait passer inaperçu !

L’ANSM a fait un choix très différent qui n’est sans doute pas étranger à la situation actuelle et notamment au succès de la pétition exigeant le retour de l’ancienne formule, qualifiée de « modèle de désinformation » par Jean-Claude Grange. « L’ANSM a voulu "ne pas inquiéter inutilement" (afin "d’éviter tout effet nocebo"), et a diffusé l’information à 100 000 professionnels de santé, ainsi que sur son site, mais pas directement aux patients. Et, surtout, elle n’a pas prévenu que ce changement de formule pouvait chambouler l’équilibre thyroïdien et qu’il fallait être attentifs aux éventuels symptômes » déplore Beate Bartes. Au-delà de la question de la communication, on peut s’interroger sur le défaut total d’anticipation de l’ANSM. « Etait-il judicieux de changer la formule d'un médicament qui serait prescrit, selon l'Agence, à 3 millions de personnes en France, sans informer au préalable de façon utile, appropriée, et convaincante, les prescripteurs et les utilisateurs ? Etait-il impossible de prévoir que des effets indésirables, fussent-ils mineurs, puissent apparaître avec 3 millions de patients et dans une pathologie où non seulement la marge thérapeutique est étroite mais où les variations intraindividuelles sont très fortes avec le même médicament dans le même boîtage ? (…) Où l'Agence avait-elle la tête ? Existe-t-il des services de pharmacovigilance suffisamment armés pour traiter un tel afflux de données ? » s’exclame l’auteur de Docteur du 16.

Le contre exemple néo-zélandais

Certains craignent qu’il faille voir dans cette impréparation une insuffisante recherche bibliographique, voire un refus de se confronter aux exemples étrangers. « Les experts de l’Agence auraient dû se rappeler, mais lisent-ils autre chose que la littérature qui leur brosse le poil dans le bon sens, qu’il y avait eu un précédent », rappelle Jean-Claude Grange. Ce dernier fait allusion au changement des excipients du traitement hormono-substitutif par la thyroxine commercialisé par GSK en Nouvelle Zélande en 2007 qui avait également été accompagné de la survenue d’effets secondaires chez de nombreux patients. Cet exemple est également cité par le pharmacien auteur du blog de La coupe d’Hygie et par Beate Bartes. Cette dernière relève que dans ce cas : « Le laboratoire (Aspen/GSK) avait carrément mis sa nouvelle formule sur le marché sans en informer ni les professionnels, ni les patients (!) … qui ont mis des mois avant de comprendre que ça pouvait venir du changement des hormones thyroïdiennes (boite quasi identique, aucune annonce …). Ces exemples montrent bien que ce n’est pas un "effet nocebo" – puisque dans ces pays (Beate Bartes fait également allusion à une situation proche en Israël en 2012, ndrl), les patients ne savaient même pas que leur médicament avait changé ! ». Une amplification du phénomène pourrait cependant avoir été induite par une large médiatisation.

Une analyse de cet événement dans le BMJ avait d’ailleurs souligné le rôle des médias. Cet article du BMJ (profondément « méprisant » pour les patients selon le docteur Grange) remarquait d’ailleurs en conclusion les dangers des changements de formulation « qui peuvent induire des peurs chez les patients ». Il est regrettable que les responsables de l’ANSM n’aient pas su prendre en compte les enseignements de cette affaire.

Enfin, au-delà de ces enjeux, certains remarquent que cet événement pourrait être l’occasion de réfléchir à l’épidémie de prescription de Levothyrox. « Pourquoi (…) ne pas s’interroger sur le sur diagnostic et sur le sur traitement par Levothyrox » demande ainsi le docteur Jean-Claude Grange.

Ainsi, on le voit, à la lueur des très nombreuses réflexions suscitées par ce changement de formulation que certains voulaient croire totalement indolore, il est probable que les rebondissements soient encore nombreux.

Vous pourrez dores et déjà pour vous en convaincre lire ou relire les posts de :

La coupe d’Hygie : http://lacoupedhygie.fr/index.php/2017/08/27/levothyrox-questions-reponses/
Jean-Yves Nau : https://jeanyvesnau.com/2017/08/31/levothyrox-laffaire-grossit-les-accusations-et-propositions-de-lecologiste-michele-rivasi/
Docteur du 16 : http://docteurdu16.blogspot.fr/2017/08/laffaire-levothyrox.html
Grange Blanche : https://grangeblanche.com/2017/08/28/leffet-nocebo/
Cris et Chuchotements : https://cris-et-chuchotements-medicaux.net/2017/08/28/changement-de-formule-du-levothyrox-comment-cela-sest-passe-ailleurs/

Aurélie Haroche

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Vos réactions (7)

  • L'engagement du patient !

    Le 02 septembre 2017

    De la participation du patient à la compréhension et l'adhérence à son traitement.
    L'ANSM nous montre "a contrario" comment procéder.

    Dr Jean-Pierre Usdin

  • Pour un dosage à 12,5 sécable

    Le 02 septembre 2017

    Il est regrettable que Merck ne puisse proposer un dosage à 12,5 sécable, ce qui permettrait d'approcher la dose convenant à chaque patient compte tenu de l'âge, de problèmes cardiaques par exemple.Par ailleurs,le manitol n'est-il pas laxatif même à faibles doses? Avec des conséquences chez les femmes âgées souvent incontinentes ?

    Dr Claudine Denis-Migeon

  • Major tranquillisor

    Le 11 septembre 2017

    L'ANSM doit offrir gratuitement aux patients présentant ces effets secondaires terrifiants - autres que de légers signes d'hyperthroïdie - des flacons de Nozinan en gouttes pour calmer ces pauvres malades (de quoi ???). Surtout pas des benzodiazépines dont les Français sont les premiers consommateurs du monde par tête de pipe.

    La Presse joue un jeu malhonnête en amplifiant cette psychose collective.

    Quant aux professionnels de Santé qui entrent dans le jeu, il faudrait qu'ils soient poursuivis pour "mal practice" et invités à se recycler d'urgence!

    Dr Guy Roche, ancien interniste ayant perdu sa thyroïde il y a 30 ans et qui se porte comme un charme avec la nouvelle présentation - TSH inchangée...

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