Traitement de la tuberculose latente, l’embarras du choix…

On estime que, en 2015, la tuberculose (TB) a causé près de 1,4 million de morts dans le monde. Traiter les infections tuberculeuses latentes (LTBI), notamment chez les personnes à haut risque, est un élément essentiel de la stratégie de lutte contre cette maladie. Plusieurs protocoles thérapeutiques sont actuellement disponibles, dont 5 recommandés par l’OMS et 4 par les Centers for Disease Control and Prevention.

Faisant suite à la publication d’une précédente méta analyse en réseau qui avait servi pour établir les recommandations 2014 de l’OMS concernant la prise en charge thérapeutique de la LTBI, une actualisation s’est avérée nécessaire. Elle a été menée selon la même méthodologie, à partir des principales banques de données informatiques (PubMed, Embase, Web of Science) et de la littérature grise, jusqu’ au 8 Mars 2017, sans restriction de langue. Ont été exclues les études observationnelles, non randomisées, les expérimentations animales et les travaux avec des précisions insuffisantes sur les 2 points clé qui étaient la survenue d’une hépatotoxicité et celle d’une TB active. Deux investigateurs, de façon indépendante, ont extrait les informations pertinentes des essais cliniques randomisés sélectionnés et en ont apprécié la qualité selon un protocole standardisé. Plusieurs analyses stratifiées pré définies ont tenu compte du statut VIH et du statut d’immuno suppression, de l’âge, de l’incidence de la TB et du lieu géographique des études. Huit articles récents ont été retenus, qui s’ajoutent aux 53 déjà inclus dans la méta analyse précédente. Quatre sur les 8 fournissent des données sur l’hépatotoxicité des traitements et tous les 8 apportent des précisions sur le développement ultérieur possible d’une TB active.  Six d’entre eux ont été menés dans des zones de forte incidence de la TB et 6 ont concerné des patients infectés par le VIH. Tous les essais comportent au moins un sous-groupe de monothérapie par INH, les autres sous groupes recevant divers autres traitements dont l’association INH-rifapentine (RPT), INH-éthambutol (EMB), INH-rifampicine (RMP) ou encore INH-pyrazinamide (PZA), soit un total de 16 protocoles thérapeutiques.

Des protocoles tous efficaces

Il apparaît que les protocoles à base d’INH pendant au moins 6 mois mais pouvant aller de 12 à 72 mois, une monothérapie par RMP, l’association INH-RMP durant 3 à 4 mois, les schémas comprenant INH-RMP-PZA, RMP-PZA ou INH-EMB durant 12 mois sont toutes efficaces (p < 0,05). Cependant, c’est la bithérapie INH-EMB durant 12 mois qui démontre l’effet le plus marqué en termes de prévention d’une TB active, l’Odds Ratio (OR) vs placebo s’établissant à 0,20 (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 0,04- 0,82), avec, toutefois un grand degré d’incertitude. Par contre, un traitement plus court avec la même association n’amène à aucune différence significative avec un placebo : OR : 0,87 (IC : 0,32- 2,36). Une grande efficacité a été actée, comparativement à un placebo, pour les régimes à base d’INH pendant 6 mois (OR : 0,65 ; IC : 0,50 à 0,83) ou INH pendant une durée de 12 à 72 mois (OR : 0,50 ; IC : 0,41-0,62), monothérapie par rifampicine uniquement (OR : 0,41 ; IC : 0,19-0,85), association RMP-INH de 3 à 4 mois (OR : 0,53 ; IC : 0,36-0,78), trithérapie RMP-INH- PZA (OR : 0,35 ; IC : 0,19-0,61) et RMP-PZA (OR : 0,53 ; IC : 0,33- 0,84). Il est aussi apporté des preuves de l’efficacité de l’association RPT-INH hebdomadaire vs l’absence de traitement (OR : 0,36 ; IC : 0,18- 0,73). Aucun résultat ne diffère significativement après stratification en fonction du statut VIH. De fait, la comparaison de 24 essais concernant exclusivement des sujets VIH à 28 autres, portant sur des populations non VIH, amène à un OR global de 1,45 (IC : 0,89- 2,31), non conclusif bien que laissant apparaître un moindre effet bénéfique en cas de séropositivité. En outre, dans l’ensemble, le traitement des LTBI a semblé moins efficace dans les régions à forte incidence de TB (ROR à 1,58 ; IC : 1,01- 2,48). L’âge des malades ou l’année de l’essai thérapeutique n’ont pas paru intervenir, ni, a priori le degré d’adhésion.

Hépatotoxicité moins marquée avec la rifampicine

Les données concernant l’hépatotoxicité des différents protocoles ont été plus limitées, avec un risque de biais élevé ou de profondes incertitudes dans de nombreuses études. Il ressort toutefois de la méta-analyse que les protocoles à base de monothérapie par RMP ou de bithérapie plus courte par RPT-INH ont une toxicité hépatique moins marquée que les monothérapies par INH durant 6, 9, 12 mois ou plus. Une hépatotoxicité plus élevée a été le fait des protocoles contenant le PZA, en comparaison avec 6 mois d’INH ou 12 semaines de RPT-INH. Là encore, aucune différence n’est remarquée après stratification en fonction du statut VIH, ni d’ailleurs de l’incidence de la maladie tuberculeuse.

Cette actualisation récente d’une revue avec méta analyse antérieure fait donc le point sur l’efficacité et la toxicité hépatique de plusieurs protocoles de traitement de la LTBI. Elle confirme que tous les régimes thérapeutiques communément utilisés à ce jour sont efficaces, avec un degré de preuves peut être plus important en cas d’utilisation de la RPM pendant 3 à 4 mois. Un bénéfice thérapeutique plus faible, bien qu’avec une différence non significative, a été noté en cas de séropositivité VIH. Toutefois, à côté de l’efficacité, doivent intervenir d’autres facteurs clés dans la décision thérapeutique : risque d’iatrogénie, notamment hépatique, coût, durée des traitements, nombre de comprimés absorbés quotidiennement…A côte des études déjà publiées, 2 sont en cours. L’une évalue la pharmacocinétique, l’acceptabilité et la tolérance d’une bithérapie par RPT-INH durant la grossesse et le postpartum. La seconde a pour but de comparer monothérapie par INH, association RPT-INH pendant 6 mois et administration périodique de cette même association chez des sujets séro- positifs.

Une des limites importantes à ce travail tient au risque de biais, souvent notable, dans les publications retenues et aux critères variables, non standardisés, utilisés pour apprécier l’efficacité.  En cas d’infection à VIH, l’impact possible des tri thérapies n’a pas pu être étudié, des données récentes suggérant que, démarrés tôt, ces traitements affectent l’incidence de la TB, indépendamment de la prise en charge des LTBI.

Malgré plusieurs réserves, les preuves concernant l’efficacité et la tolérance de nombreux protocoles standardisés de traitement des LTBI (par exemple monothérapie d’ INH pendant 6 mois ou association INH-RMP pendant 3 mois) sont fortes. Des travaux complémentaires restent à venir pour mieux définir la place des traitements plus courts ou comportant moins de comprimés à prendre quotidiennement ainsi que pour préciser l’impact des trithérapies en cas de VIH.

Dr Pierre Margent

Référence
Zenner D et coll. Treatment of Latent Tuberculosis Infection. An Updated Network Meta-Analysis. Ann Intern Med., 2017 ; 167 : 248- 255.

Copyright © http://www.jim.fr

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Vos réactions (2)

  • Ne pas oublier la tuberculose bovine

    Le 11 septembre 2017

    D'accord que : "Traiter les infections tuberculeuses latentes notamment chez les personnes à haut risque, est un élément essentiel de la stratégie de lutte contre cette maladie." Oui !

    Mais il ne faudrait pas oublier la transmission de la tuberculose bovine aux hommes du métier

    Tuberculose humaine d'origine bovine
    et santé publique*

    H.H. KLEEBERG**

    "Résumé : .... La maladie a pratiquement disparu dans la plupart
    des pays développés de l'hémisphère nord grâce aux méthodes très
    efficaces de traitement et de prévention actuellement disponibles.

    La pasteurisation obligatoire du lait et les campagnes d'éradication de la tuberculose bovine ont considérablement réduit l'incidence de la
    tuberculose humaine due au bacille bovin M. bovis dans les pays développés... La tuberculose bovine peut devenir un problème sérieux là où sont implantés des élevages laitiers faisant appel en
    particulier aux races bovines européennes."

    J'ai vu dans un département d'élevage laitier trois grands élevages de 400 à 600 bêtes atteintes et mises à mort jetées dans la chaux comme autrefois. La contamination des nouvelles bêtes ou des fermiers ne se faisait pas par le lait comme autrefois.

    Mais par les crachats sur le foin d'un vieux tuberculeux visitant les étables qui lui appartenaient autrefois. Il refusait la médecine.

    Dr JD

  • Des progrès... mais il en reste encore à faire

    Le 12 septembre 2017

    De nouveaux antiobiotiques sont à proposer. Cependant, ce pourrait être une erreur de les utiliser dans le cas des ITL. Certes la guérison est mieux assurée et l'incidence de la tuberculose est une des plus basse, ce qui fait considérer la France comme un pays non endémique pour cette maladie. Pour autant, ce traitement étant préventif, il y a des personnes qui l'arrêtent en cours de traitement qui dure tout de même 3 mois.
    Et c'est là que le problème se pose. Un traitement non mené à terme peut créer des antibiorésistances. Et si la tuberculose polysensible est stable en France, il y a une recrudescence des tuberculoses résistantes et ultra-résistantes.
    La loi du 04 mars autorisant les personnes à ne pas se soigner, à refuser de donner les personnes contact qu'elles auraient pu contaminer pour les dépister et les traiter le cas échéant, favorise une contamination de la population à bas bruit.

    Cette maladie est encore de nos jours un peu maîtrisée et on la guérit avec une antibiothérapie bien menée (quadrithérapie pendant au moins 2 mois puis bithérapie les 4 mois suivants, selon les cas). Elle n'en reste pas moins redoutable. Si l'Etat laisse "le choix" aux personnes contagieuses de pouvoir contaminer leur entourage (quand ce n'est pas un car type "Oui bus" ou "blablacar" avec de longs trajets en véhicule fermé car climatisé...) parce qu'elles ont le droit de refuser hospitalisation, isolement et traitement (eh oui !), alors il devrait remettre dans les obligations vaccinales, le BCG pour protéger les personnes fragiles des complications redoutables de la tuberculose (formes méningées et miliaires).

    Charlaine Durand

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