Cocktail de jouvence pour des cellules centenaires

La médecine « régénérative » a connu un nouvel essor avec les espoirs représentés par la thérapie cellulaire autologue utilisant des cellules souches pluripotentes induites (iPSCs, Induced Pluripotent Stem Cells). Les iPSCs, qui ont pour origine une cellule adulte somatique redevenue pluripotente sous l'action de facteurs de croissance, ont l'avantage de pouvoir contourner les problèmes de bioéthique liés aux cellules souches embryonnaires (ESCs). La sénescence cellulaire, caractérisée par l’arrêt irréversible du cycle, constitue un obstacle important à la reprogrammation des cellules adultes somatiques en iPSCs, une barrière critique que franchit aujourd’hui avec succès une équipe française de l’Institut de génomique fonctionnelle à Montpellier, qui a réussi à rajeunir des fibroblastes humains, même centenaires.

Les chercheurs, sous la direction de Jean-Marc Lemaitre, transfèrent  par voie lentivirale une combinaison de 6 gènes de facteurs de transcription à des fibroblastes humains rendus sénescents en culture, afin d’obtenir une lignée cellulaire pluripotente. Ils montrent que les clones obtenus sont capables de se différencier en tissus embryonnaires précoces (endoderme, ectoderme et mésoderme). Des iPSCs aptes à se différencier en lignées embryonnaires sont également générées à partir de fibroblastes de donneurs centenaires (92 à 101 ans) avec la même procédure, démontrant pour les auteurs que « le vieillissement cellulaire n'est certainement pas un obstacle à la reprogrammation ».

Les iPSCs obtenues à partir de fibroblastes sénescents et de sujets très âgés ont globalement des propriétés similaires ou supérieures aux ECSs, et ne présentent pas les caractéristiques du vieillissement (telles que surexpression de protéines liées à la transformation oncogène, raccourcissement des télomères, altérations mitochondriales). La reprogrammation permet de plus, via le stade pluripotent, de produire, à partir de fibroblastes sénescents ou centenaires, des cellules re-différenciées rajeunies (absence de vieillissement prématuré, potentiel de prolifération régénéré, profil d’expression génique).

« C’est la première fois qu’est démontrée la réversibilité des aspects majeurs de la physiologie du vieillissement cellulaire », concluent les chercheurs, qui ont ainsi, selon toute vraisemblance, vaincu une limitation importante de l’utilisation des iPSCs pour le développement de thérapies cellulaires de la personne âgée. Et d’ajouter « ces travaux ouvrent la voie à l'utilisation thérapeutique des iPSCs à terme, en tant que source idéale de cellules adultes tolérées par le système immunitaire, pour réparer des organes ou des tissus chez des patients âgés".

Les 6 gènes de facteurs de transcription utilisés (OCT4, SOX2, KLF4, c-MYC, NANOG et LIN28) sont ceux des 2 types de combinaison déjà connus pour permettre l’obtention d’iPSCs : le cocktail OSKM (OCT4, SOX2, KLF4 et c-MYC), et le cocktail OSNL où NANOG et LIN28 remplacent KLF4 et c-MYC. Les 6 facteurs sont nécessaires à « une reprogrammation réussie inversant la sénescence cellulaire pour dériver des iPSCs sans aucune suppression directe d’effecteurs de la sénescence, contribuant à garantir l’intégrité du génome », soulignent aussi les chercheurs.

Dominique Monnier

Référence
Lapasset L et coll. : Rejuvenating senescent and centenarian human cells by reprogramming through the pluripotent state. Genes Dev 2011, 25. Publication avancée en ligne le 1er novembre. doi:10.1101/gad.173922.111.

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