Alzheimer : y aura-t-il un effet DOMINO ?

Les anti-cholinestérasiques, dont le chef de file est le donépézil, sont actuellement indiqués dans les formes légères à modérées de maladie d’Alzheimer (MA) au cours desquelles ils ont démontré qu’ils permettaient un ralentissement de l’évolution de la maladie. La mémantine, antagoniste des récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate), est quand à elle indiquée dans les formes modérées à sévères de la maladie.

En pratique clinique, la moitié des patients environ interrompent leur traitement par anti-cholinestérasiques dans l’année qui suit la première prescription, soit en raison d’effets secondaires soit du fait d’une aggravation des troubles cognitifs et fonctionnels et donc d’une efficacité jugée insuffisante par les patients et leur entourage ou les praticiens.

Lors de ces aggravations de MA sous anti-cholinestérasiques, plusieurs attitudes sont possibles : continuer le traitement, l’arrêter, lui substituer la mémantine ou l’associer à la mémantine (option largement choisie aux Etats-Unis).

L’étude DOMINO (pour Donépézil and Memantine in Moderate to Severe Alzheimer’s Disease) était destinée à éclairer ce choix ayant d’importantes conséquences médicales et économiques.

Donépézil, stop ou encore

Cet essai multicentrique randomisé en double aveugle, initié par des organismes publics britanniques, a inclus 295 patients non institutionnalisés ayant une MA modérée à sévère et ayant été déjà traités par donépézil durant au moins 3 mois (en moyenne 2 à 3 ans). Dans cette étude, les MA étaient classées selon les résultats du MMSE (Mini Mental State Examination) qui va de 0 à 30, les formes modérées de MA ayant des scores entre 10 et 13 et les formes sévères entre 5 et 9 (à titre indicatif les questions concernant l’orientation dans le temps et l’espace sont cotées dix points à elles seules).

Ces malades ont été assignés au hasard à 4 traitements pour une durée de un an : 1) poursuite du donépézil (10 mg/jour), 2) arrêt du donépézil sur 4 semaines, 3) remplacement du donépézil par de la mémantine à doses croissantes allant jusqu’à 20 mg/jour à la 4ème semaine, 4) association donépézil-mémantine.  

Les critères principaux de jugement étaient l’évolution du MMSE et du score BADLS (pour Bristol Activities of Daily Living Scale) allant de 0 à 60 (les chiffres les plus élevés correspondant aux handicaps les plus marqués). Fait essentiel au plan méthodologique, les promoteurs de DOMINO avait déterminé a priori un seuil minimum de pertinence clinique pour les modifications de ces scores (fixé à 1,4 points pour le MMSE et 3,5 points pour le BADLS), ceci afin d’éviter que des différences statistiquement significatives mais sans réelle importance clinique ne soient pris en compte.

La poursuite du donépézil est supérieure à son arrêt

Cet essai a d’abord confirmé que quelle que soit la stratégie thérapeutique la MA continuait à s’aggraver. De plus de très nombreux patients ont abandonné le traitement auquel ils étaient assignés au cours de l’année (par exemple 39/73 dans le groupe donépézil), avec cependant plus d’arrêt dans le groupe placebo (52/72).

La vitesse de dégradation est toutefois apparue comme ralentie (de façon modeste) par la poursuite du donépézil. Les sujets assignés à cette stratégie avaient en effet en moyenne et lors des visites successives un MMSE supérieur de 1,9 points à ceux du groupe placebo (différence statistiquement significative [p< 0,001] et excédant la limite de pertinence clinique). En revanche, si le ralentissement de la dégradation du score BADLS avec cette stratégie a bien été statistiquement significatif (3 points de moins en moyenne ; p<0,001) cette différence n’a pas atteint le seuil de pertinence clinique fixé a priori à 3,5 points. Si l’on prend comme référence la dégradation observée sous placebo, sur un an, le donépézil diminue cette détérioration des fonctions cognitives de 32 % et celle des activités de la vie quotidienne de 23 %.

Le remplacement du donépézil par de la mémantine a certes eu également un effet statistiquement significatif par rapport au placebo (+ 1,2 points de MMSE et - 1,5 points de BADLS ; p<0,001 et p=0,02) mais sans atteindre le seuil de pertinence clinique fixé a priori.

Enfin l’association donépézil-mémantine n’a pas eu d’effets supérieurs au donépézil seul (+ 0,8 point de MMSE ou – 0,5 point de BADSL (NS).

Une moins mauvaise option

On peut donc conclure que dans la situation très courante étudiée ici, l’aggravation de la maladie sous donépézil, la poursuite du même traitement durant un an apparaît comme la meilleure option possible aujourd’hui (ou la moins mauvaise…).

Beaucoup de questions restent cependant à résoudre pour mieux préciser les indications des différentes molécules disponibles dans la MA : faut-il dans ces cas poursuivre le donépézil au-delà d’un an ? Ces résultats peuvent-ils être appliqués aux autres anti-cholinestérasiques et aux patients institutionnalisés ? Quel protocole de baisse de la posologie faut-il adopter lorsqu’une interruption de prescription est décidée ?

Au-delà de ces interrogations légitimes, on peut s’étonner que des problèmes aussi importants que la durée optimum du traitement avec les anti-cholinestérasiques n’aient pas été résolus 15 ans après leur première commercialisation dans une affection ubiquitaire.

On ne peut qu’espérer que ces débats complexes seront rendus caducs dans un avenir plus ou moins proche grâce à l’émergence de thérapeutiques permettant de stopper réellement l’évolution de la maladie, si ce n’est de la faire régresser.

Dr Céline Dupin

Références
1) Howard R et coll.: Donezepil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N Engl J Med., 2012; 366: 893-903.
2) Schneider L.: Discontinuing donezepil or starting memantine for Alzheimer’s disease. N Engl J Med., 2012; 366: 957-959.

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Vos réactions (1)

  • Une lecture conseillée

    Le 15 mars 2012

    Lire "Menace sur nos neurones" de Marie Grossman et Roger Lenglet
    En tant que neurologue cela m'a hautement intéressé!
    Dominique Graverol

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