L’énigme du siècle : un arbre dans la forêt

Nous sommes le 11 décembre 1884 à l’hôpital de Freiburg, dans la région de la forêt noire en Allemagne. Minna Roll, une jeune fille de 19 ans, sans antécédents familiaux connus et jusque là en bonne santé, est hospitalisée pour un tableau clinique ayant débuté un an auparavant. Celui-ci était caractérisé par des accès de palpitations, des céphalées accompagnées de vomissements, une constipation et une fatigue croissante. L’examen clinique d’entrée retrouve une patiente dénutrie, agitée avec un pouls très « fort » (le tensiomètre n’existe pas encore !). L’examen oculaire met en évidence une mydriase et une photophobie et à l’étude du fond d’œil un œdème papillaire et maculaire avec de multiples hémorragies. On retrouve également une protéinurie et une hématurie microscopique. Durant les jours suivants, la patiente souffre de crises de tachycardie paroxystique (régulières ou non), de crises sudorales, de céphalées, de troubles visuels. Elle meurt au 10ème jour de son hospitalisation se plaignant de douleurs thoraciques intenses.

Tout aurait pu s’arrêter là si le médecin en charge de la patiente, le Dr Felix Fränkel, avait manqué de curiosité intellectuelle à une époque où les décès inexpliqués étaient légion. Mais le praticien procéda à l’autopsie.

Une publication princeps en 1886

L’étude mascroscopique du cadavre mit en évidence un goitre dont l’examen anatomopathologique ne fut pas pratiqué. A l’ouverture du corps, Fränkel découvrit une tumeur bilatérale des surrénales (de la taille d’un poing à gauche et de celle d’une noisette à droite). A l’examen histologique, les cellules tumorales avaient un aspect proche de celles de medullosurrénales normales et prenaient une teinte brune avec le fixateur de Müller riche en chromate. Le diagnostic posé par Fränkel fut celui de sarcome et d’angiosarcome surrénal. Le praticien publia cette observation dans un article d’une vingtaine de pages accepté par une revue de langue allemande (Arch. Pathol. Anat. Physiol. Klin. Med  1886 ; 103 : 244-63.). Il y évoquait la sécrétion en quantité anormale par ces tumeurs d’une substance inconnue, habituellement présente dans le sang, et qui entraînait une « irritation » des vaisseaux.

La publication de Fränkel est aujourd’hui considérée comme la description princeps d’un phéochromocytome et le médecin allemand fut honoré lors du premier symposium international sur cette maladie.  

Freiburg, capitale du phéochromocytome

Cent vingt ans plus tard, une équipe spécialisée dans la recherche sur le phéochromocytome travaillant dans de ce même hôpital de Freiburg, a tenté de préciser le diagnostic de Fränkel.

Hartmut Neumann et coll. sont partis de l’hypothèse d’une affection héréditaire étant donné le jeune âge de la patiente et surtout le caractère bilatéral de la tumeur. On sait aujourd’hui que plusieurs pathologies d’origine génétique peuvent s’accompagner de phéochromocytomes bilatéraux et familiaux : maladie de von Hippel-Lindau, maladie de Recklinghausen, paragangliome familial et néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM2) dont il existe 3 variants.

Pour aller plus loin dans le diagnostic de Minna Roll, il « suffisait » donc d’identifier les membres de la famille de la patiente, de les interroger sur leurs antécédents médico-chirurgicaux et de pratiquer chez eux des investigations destinées à mettre en évidence les gènes de prédisposition de ces affections.

De l’annuaire du téléphone à la recherche génétique

Pour ce faire Neumann et coll. sont allés très loin. Ils ont établi la parenté immédiate de la patiente en se basant sur les archives de sa paroisse et ont recherché les descendants des 6 frères et sœurs de Minna en s’appuyant sur les données de l’annuaire téléphonique local et de celui de Hambourg ou s’était fixée une partie de la famille. Sur ces bases, un certain nombre d’homonymes furent identifiés et contactés pour confirmation de la parenté. Les données recueillies ont été croisées avec celles du registre americano-européen des phéochromocytomes. Afin de disposer des informations les plus précises possibles sur les descendants de la fratrie de Minna Roll, deux réunions furent organisées. Enfin chez tous les parents vivants retrouvés (et ayant accepté de participer à l’étude), des recherches de certaines des mutations en cause dans les phéochromocytomes familiaux ont été pratiquées (VHL, RET, SDHB et SDHD).

De ce travail considérable il résulte que 6 des descendants de la fratrie de Minna Roll sur 36 ont été atteint d’un phéochromocytome prouvé histologiquement entre l’âge de 36 et de 44 ans (l’un d’entre eux était d’ailleurs intégré dans le registre americano-européen des phéochromocytomes) et que 4 des descendants des collatéraux de la patiente index ont présenté un cancer médullaire de la thyroïde (les deux affections étaient associés dans 3 cas). Une étude génétique a pu être réalisée chez 4 de ces sujets et a mis en évidence une mutation identique du gène RET.

Minna Roll était donc bien atteinte d’un phéochromocytome bilatéral, probablement associé à un cancer médullaire de la thyroïde. Ces pathologies s’inscrivaient dans le cadre d’une néoplasie endocrinienne multiple de type 2 liée à une mutation du gène RET.

Il reste à savoir quelle est la cause de l’intérêt passionné des médecins de l’hôpital de Freiburg pour le phéochromocytome depuis plus de 100 ans. Il résulte probablement de la conjonction de la volonté de suivre les traces d’un praticien célèbre de l’établissement mais aussi, plus rationnellement, de facteurs géographiques puisque les phéochromocytomes familiaux sont particulièrement fréquents dans la région (contrairement à l’observation princeps, ils sont d’ailleurs liés le plus souvent, aux alentours de Freiburg, à une maladie de von Hippel-Lindau).

Dr Anastasia Roublev

Référence
Neumann H et coll. : “Evidence of MEN-2 in the original description of classic pheochromocytoma.” N Engl J Med 2007; 357: 1311-5.

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