Mobilisation périphérique des cellules souches hématopoïétiques allogéniques : est-ce la fin du G-CSF ?

Classiquement, la collection de cellules souches hématopoïétiques (CSH) de donneurs sains par cytaphérèse est effectuée après mobilisation des CSH médullaires vers le sang  induite par le G-CSF. Le traitement par G-CSF comporte 5 jours d’injections sous-cutanées à la dose de 5 microgr/kgx2/j et la première cytaphérèse est réalisée au 5ème jour de traitement. Les mécanismes par lequel le G-CSF mobilise les CSH en périphérie ne sont pas bien connus, mais l’inhibition des interactions entre la chémokine SDF-1 et son récepteur CXCR4 est indispensable.

L’AMD3100 est un inhibiteur de la liaison de SDF-1 à CXCR4. Cette molécule est en développement depuis plusieurs années, son efficacité et son innocuité à court terme ont été montrées dans le cadre d’autogreffes chez des patients atteints de myélome ou de lymphome. Ici, l’AMD3100 (ou plerixaflor) a été testé chez 25 donneurs sains intrafamiliaux de CSH allogéniques. Les donneurs ont reçu une dose de 240 microgr/kg d’AMD3100 par voie sous cutanée le jour de la collection qui a débuté 4 heures plus tard. L’objectif était de collecter une dose de cellules CD34+ d’au moins 2x106/kg de receveur. Si cette dose n’était pas atteinte, il était prévu de recommencer 2 jours plus tard et de procéder à l’allogreffe en poolant les cellules collectées à J1 et à J3 à condition que la dose de cellules CD34+ soit suffisante. S’il n’y avait pas plus de 2x106/kg de cellules CD34+ collectées à J1+J3, il était considéré que la mobilisation avait échoué. Les greffons étaient congelés puis décongelés pour l‘allogreffe quelques jours plus tard. Les 10 premiers donneurs ont subi ensuite une mobilisation classique « parachute » par G-CSF puis ce procédé a été arrêté étant donnée la fonctionnalité des greffons collectés sous AMD3100.

Vingt-cinq couples donneurs/receveurs ont été inclus. L’hyperleucocytose induite par l’AMD3100 a été modérée, les leucocytes passant en moyenne de 6 760/mm3 à 18 800/mm3. Quatre heures après l’injection, la concentration sanguine médiane de CD34 sanguin était de 16/microl (4-54). La collection n’a pu être réalisée que chez 24 donneurs (malaise vagal chez l’un d’entre eux !). Chez 8 des 24 donneurs (33 %), la dose seuil de 2x106 CD34+/kg de receveur n’a pu être atteinte en une cytaphérèse et 7 d’entre eux ont subi une seconde cytaphérèse. Au total, la dose seuil de CD34+ n’a pu être atteinte chez 2 des 24 donneurs. Malheureusement, la dose collectée au total n’est pas indiquée. Mais l’on dispose de données comparatives chez les 10 donneurs ayant subi une collection sous AMD3100 puis une collection de back-up sous G-CSF. Clairement, les greffons collectés sous G-CSF sont plus riches que ceux collectés sous AMD3100 (médianes respectives de CD34+ 2,9x106/kg (1,2-6,3) et 4,2106/kg (2,5-18,7), la réserve à cette observation étant que l’on ne sait pas si une injection d’ADM3100 peut modifier une collection  effectuée peu de temps après sous G-CSF. Les greffons diffèrent également en leur composition en sous populations lymphocytaires. Quoi qu’il en soit, l’AMD3100 a été bien toléré, les événements indésirables étant de grade 1 et 2 (le plus souvent douleur au point d’injection, céphalées, inconfort abdominal, douleurs osseuses, paresthésies péribuccales (hypocalcémie de la cytaphérèse ?)). Vingt patients atteints d’hémopathies malignes ont été allogreffés avec les CSH collectées sous AMD3100 après conditionnement par irradiation corporelle totale et cyclophosphamide. Tous ont reçu du G-CSF prophylactique en post greffe. Aucune non prise n’a été observée et la récupération neutrophile et plaquettaire a été rapide et soutenue. La maladie du greffon contre l’hôte (GVH) a été prévenue par ciclosporine et l’incidence de la GVH aiguë de grade 2-4 était de 35 %.

Les auteurs suggèrent que l’AMD3100 pourrait à terme remplacer le G-CSF. Les données sont trop préliminaires à l’heure actuelle. La publication n’est pas assez détaillée en termes de dose de CD34+ réellement collectée et greffée. La dose seuil demandée dans l’essai est faible, les allogreffeurs requerrant une dose seuil de 4x106/kg plutôt que de 2x106/kg. Les greffons collectés sous G-CSF sont peut être plus riches en CD34+ que ceux collectés sous AMD3100. Cela dit, l’ADM3100 est une molécule séduisante, le traitement est plus court que celui par G-CSF et n’induit pas de grande hyperleucocytose … affaire à suivre.

Dr Delphine Rea

Référence
Devine SM. et coll. Rapid mobilization of functional donor hematopoietic cells without G-CSF using plerixafor, an antagonist of the CXCR4/SDF1 interactions. Blood. 2008; prepublished online 21 april.

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