Nouvelles signatures d’expression génique dans les lymphomes B à grandes cellules

Les lymphomes B diffus à grandes cellules (LNH-B GC) présentent une hétérogénéité importante au plan moléculaire. Plusieurs entités moléculaires ont été identifiées : les LNH-B GC « centre germinatif-like » et les « B activés », dont les profils d’expression génique suggèrent qu’ils sont respectivement issus de lymphocytes B du centre germinatif et de lymphocytes B activés bloqués au cours de leur différenciation plasmocytaire. Chez les patients traités par CHOP (Cyclophosphamide, Hydroxydaunorubicine, Oncovin, Prednisone), le profil « B activé » est associé à une survie globale à 5 ans significativement plus basse.

D’autres signatures géniques ont été mises en évidence selon le caractère prolifératif des cellules ou l’expression des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité. A l’heure actuelle, ces lymphomes son traités par polychimiothérapie (type CHOP) associée à du rituximab. L’adjonction de rituximab au CHOP a en effet amélioré le pronostic de ces hémopathies avec un gain de survie globale de 15 %. Sachant que ces LNH-B GC sont hétérogènes au plan moléculaire, les auteurs ont voulu savoir à quels patients profitait le rituximab.

Pour tenter de répondre à cette question, ils ont utilisé les biopsies au diagnostic de 181 patients traités par chimiothérapie de type CHOP (série d’entraînement) et de 233 patients traités par R-CHOP (série de validation). Ils ont ensuite analysé le profil d’expression génique des lymphomes sur puce Affymetrix U133 plus 2.0 et ont tenté d’établir une corrélation avec le pronostic ou la survie dans des modèles statistiques d’analyse multivariée. En résumé, 2 nouvelles signatures d’expression génique ont pu être mises en évidence, correspondant à des gènes exprimés par le microenvironnement tumoral (cellules CD19-), alors que les signatures déjà connues « B germinatif » et «  B activés » sont retrouvées préférentiellement dans les cellules CD19+ lymphomateuses. La signature « stromal-1 » contient des gènes exprimés par la matrice extracellulaire, des gènes reflétant l’infiltration monocytaire des tumeurs et quelques facteurs d’angiogenèse. La signature « stromal-2 » contient des gènes exprimés par les cellules endothéliales et des régulateurs d’angiogenèse.

En résumé, la signature stromal-1 était associée à un pronostic et une survie plutôt favorables, alors que la signature « stromal-2 » était associée à un pronostic et une survie défavorables. La nature des cellules lymphomateuses à elle seule ne suffit donc pas à expliquer l’agressivité et le pronostic des lymphomes, le microenvironnement au sens large joue un rôle majeur. Ce que semble signifier cette étude, c’est que la présence de fibrose ou l’infiltration par des cellules du système immunitaire telles les cellules douées de phagocytose ou présentatrices d’antigènes (ici les monocytes) est plutôt de bon pronostic, alors que l’existence d’une néoangiogenèse importante est plutôt délétère. Comment valider ces résultats et les exploiter en clinique ? Si l’on se penche sur le groupe de patients classés en profil « stromal-2 », on peut imaginer par exemple au sein d’essais cliniques l’adjonction à la polychimiothérapie + rituximab, de traitements agissant sur le microenvironnement comme des anti-angiogènes et voir si ces traitements additionnels ont un impact pronostic favorable. En bref, un article difficile à décortiquer, très intéressant car il peut déboucher sur des essais cliniques, et un exemple d’étude à réaliser dans d’autres pathologies.

Dr Delphine Rea

Référence
Lenz G et coll. : For the lymphoma/leukaemia molecular profiling project. Stromal gene signatures in large-B-cell lymphomas. New Engl J Med. 2008 ; 359 : 2313-2323.

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