Infections fongiques invasives : du diagnostic au traitement

La prise en charge des infections fongiques invasives (IFI) en hématologie s’accompagne d’un niveau d’échec thérapeutique élevé, notamment pour l’aspergillose et les candidoses.

L’optimisation des pratiques, en particulier au niveau des mesures prophylactiques et de surveillance et des moyens diagnostiques et thérapeutiques, reste une préoccupation majeure  pour les cliniciens.

Une surveillance épidémiologique des Aspergilloses Invasives (AI) est nécessaire dans tous les hôpitaux prenant en charge des patients sévèrement immunodéprimés. Le test CUSUM (Cumulative Sums Tests), développé pour les contrôles de qualité, est approprié pour le suivi en temps réel des Aspergilloses Invasives Nosocomiales (AIN) ainsi que pour l’identification précoce d’un phénomène épidémique et le suivi de l’efficacité des procédures de contrôle (1). La contamination fongique, principalement dans les secteurs non protégés des services d’hématologie, pourrait être le marqueur d’un risque d’accrue de AIN. La notification de chaque cas d’AI dans les hôpitaux permet d’évaluer les tendances épidémiologiques, mais aussi les méthodes diagnostiques et les stratégies thérapeutiques.

Un travail prospectif réalisé en France a permis de décrire l’épidémiologie des aspergilloses invasives (AI) dans 4 régions françaises ainsi que les modalités diagnostiques et les pratiques thérapeutiques dans ce domaine (2).

De 2005 à 2007, 442 patients (62 % d’homme ; âge médian 55 ans) ont été inclus, dont 71
(16 %) avaient une infection prouvée. Au total, l’incidence médiane de l’AI était de 0,223 pour 1 000 admissions (0,095-1,078). Sur les 442 patients, 354 avaient une maladie hématologique sous-jacente (80 %) : les leucémies aiguës myéloïdes et lymphoïdes (incluant le myélome) représentaient respectivement 60 % et 32 % des cas. Un cancer et une transplantation d’organes solides étaient retrouvés respectivement chez 8 % et 9 % des patients. La recherche de Galactomannane sérique a été réalisée chez 98 % des patients (n=433) et 82 % (n=362) ont bénéficié de prélèvements par lavage bronchiolo-alvéolaire pour culture mycologique. Deux cent soixante huit cultures se sont révélées positives. Les principaux champignons retrouvés étaient A. fumigatus (85 %) et A. flavus (4,5 %). Les autres espèces ont été identifiées dans moins de 3 % des cas.

L’utilité clinique de la recherche du GM dans les liquides de LBA repose surtout sur sa valeur prédictive négative qui permet d’identifier les patients à faible risque d’aspergillose pulmonaire invasive. Ce test a également une valeur pronostique pour les patients à haut risque de mortalité (3).

Ce type d’étude est très utile pour identifier les patients à risque et évaluer l’impact de nouvelles approches thérapeutiques, telles que la prophylaxie par le posaconazole.

Le posaconazole appartient à la famille des triazolés, antifongiques à large spectre qui ont révolutionné le traitement des infections fongiques invasives. Les triazolés agissent en se liant au cofacteur de l’hème au sein du site actif de la 14 alfa déméthylase et en inhibant la synthèse de l’ergostérol (4).

Les paramètres pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) des triazolés ont été largement étudiés sur des modèles murin de candidoses disséminées ; le paramètre PK/PD qui corrèle de manière optimale l’exposition au médicament et l’activité antifongique est le rapport de l’aire sous la courbe (AUC) sur la concentration minimale inhibitrice (CMI).

Une meilleure compréhension de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie des azolés permet d’optimiser leur efficacité clinique (4).

Le posaconazole n’est disponible que par voie orale, et doit être pris avec un repas gras (certains auteurs recommandent de l’absorber avec de la glace).

Dans le traitement de l’aspergillose invasive réfractaire, le taux de succès est corrélé aux concentrations plasmatiques, avec un taux de guérison de 75 % quand les concentrations sont supérieures à 1,48 mg/l. En cas de concentrations insuffisantes, il peut être utile de fractionner les doses (200 mg x4/j au lieu de 400 mg x2/jour) (4). Dans les études de prophylaxie, le risque d’échec clinique serait augmenté en cas de concentrations basses.

Le posaconazole est le seul azolé ayant obtenu une AMM dans la prophylaxie des infections fongiques invasives chez les patients :

- Recevant une chimiothérapie d’induction ou de consolidation pour une LAM et un SMD, connus pour induire une neutropénie prolongée et qui sont à haut risque de développer des IFI.

- Receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques sous traitement immunosuppresseur à haute dose pour la maladie du greffon contre l’hôte et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives.

Cette indication s’est basée sur le résultat de 2 études pivots.

La 1ère étude réalisée au cours des chimiothérapies (LAM et SMD) a comparé le posaconazole versus itraconazole ou fluconazole (5).

Les résultats ont montré une diminution significative :
-  des IFI prouvées ou probables, en faveur du posaconazole
- de l’incidence des aspergilloses invasives prouvées ou probables

De plus, une amélioration significative de la survie globale a été notée dans le groupe posaconazole.

La 2ème étude a été réalisée chez les receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement immunosuppresseur à haute dose pour la maladie du greffon contre l’hôte et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives (6) et a comparé le posaconazole au fluconazole.

Les résultats ont montré une moindre incidence des IFI dans le groupe posaconazole.

Au total, l’incidence des IFI en hématologie reste toujours élevée et de diagnostic difficile. La prophylaxie chez les sujets à risque doit être largement préconisée.

Dr Gérard Hovakimian

Références
(1)Menotti J et coll. : Cumulative sums test for monitoring the incidence of invasive nosocomial aspergillosis. 19th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID) (Helsinki) : 16-19 mai 2009.
(2)Lortholary O et coll. : Prospective surveillance of invasive aspergillosis in 4 French regions: 2005-2007. 19th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID) (Helsinki) : 16-19 mai 2009.
(3)Luong M et coll. : Prospective evaluation of clinical utility and pronostic value of broncho-alveolar lavage galactomannan assay in haematology-oncology patients.
(4)Hope W : PK/PD and azoles. 19th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID) (Helsinki) : 16-19 mai 2009.
(5)Maertens JA et coll. : Primary antifungal prophylaxis in leukaemia patients. EJC Supplements 5 (2007) 43-48.
(6)Ullman AJ et coll. : Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft versus host disease. N. Engl. J. Med. 2007 ; 356 : 335-47.

Copyright © http://www.jim.fr

Réagir

Vos réactions

Soyez le premier à réagir !

Les réactions aux articles sont réservées aux professionnels de santé inscrits
Elles ne seront publiées sur le site qu’après modération par la rédaction (avec un délai de quelques heures à 48 heures). Sauf exception, les réactions sont publiées avec la signature de leur auteur.

Réagir à cet article