Une nouvelle classe pharmacologique pour l’insuffisance cardiaque chronique

Face à une insuffisance cardiaque chronique (ICC) un tant soit peu sévère, la pharmacothérapie actuelle reste plutôt décevante. Le rapport bénéfice/risque des agents inotropes négatifs actuellement sur le marché est loin d’être optimal, même s’ils peuvent temporairement améliorer la performance systolique du ventricule gauche, mais aussi un état clinique souvent préoccupant. Le prix à payer pour ce succès relatif est une augmentation des concentrations intracellulaires du Ca2+ et de l’AMPc, avec en corollaire un risque élevé de chute tensionnelle voire de collapsus, de troubles du rythme ventriculaire ou encore de décès. Les agents inotropes positifs n’ont qu’un faible impact sur le pronostic vital.

Les activateurs de la myosine cardiaque constituent une classe pharmacologique nouvelle parmi les autres agents inotropes négatifs, en partie du fait de l’absence d’effet sur le Ca2+ et l’AMPc intracellulaires. Le premier  représentant de cette classe porte le nom d’omecamtiv mecarbil (OMM). Les résultats obtenus dans les premières études précliniques et cliniques  (phase I et II) sont d’ores et déjà encourageants en termes d’efficacité et d’acceptabilité.

Un essai contrôlé de phase II de type croisé mené à double insu contre placebo  tend à confirmer ces données. L’OMM a été administré par voie parentérale pendant 2, 24 ou encore 72 heures chez des patients atteints d’une ICC sévère mais stable. L’efficacité a été évaluée à partir des signes cliniques, mais aussi des paramètres hémodynamiques représentatifs de la performance systolique du ventriculaire gauche mesurée au moyen de l’échocardiographie.  

Au total, 45 patients ont reçu 151 perfusions d’OMM ou de placebo. Au cours de la phase thérapeutique (versus la phase placebo de l’étude qui est donc du type croisé), les paramètres échographiques (ou autres) suivants ont été améliorés de manière concentration-dépendante, mais aussi significative sur le plan statistique (p<0,0001 pour chaque variable) : temps d’éjection du ventricule gauche, volume d’éjection systolique et fréquence cardiaque. Les concentrations d’OMM les plus élevées ont été associées à des effets hémodynamiques plus marqués, notamment une diminution des volumes ventriculaires, respectivement télésystolique (p=0,0026) et télédiastolique (p=0,0096). Une ischémie myocardique aiguë a été mise en évidence chez deux patients sans doute du fait de concentrations plasmatiques très élevées, respectivement 1 750 et 1 350 ng/ml.

En bref, l’OMM est le premier représentant d’une classe pharmacologique nouvelle : celle des activateurs de la myosine cardiaque. Ce médicament a des effets cliniques et hémodynamiques encourageants, comme en témoignent les résultats de cet essai randomisé croisé mené à double insu contre placebo. Son évaluation mérite d’être poursuivie au travers des études de phase III menées chez des patients atteints d’une ICC stable.

Dr Peter Stratford

Référence
Cleland JGF et coll. : The effects of the cardiac myosin activator, omecamtiv mecarbil, on cardiac function in systolic heart failure: a double-blind, placebo-controlled, crossover, dose-ranging phase 2 trial. The Lancet 2011 ; 378 : 667-675.

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