SEP : vers un traitement personnalisé

Un des enjeux de la recherche dans la sclérose en plaques (SEP) a été de déterminer l’histoire naturelle de la maladie. Bien que le primum movens de la maladie soit encore inconnu, plusieurs étapes dans le processus pathologique ont été précisées. Il existe une phase préclinique d’une durée encore indéterminée suivie d’un premier événement clinique, le  syndrome clinique isolé. La répétition des poussées avec récupération clinique définit la phase rémittente suivie d’une phase rémittente progressive avec aggravation progressive du handicap.

La face cachée de la maladie (J. De Seze - Strasbourg)

Plus récemment, plusieurs équipes se sont intéressées à la phase préclinique de la maladie et notamment aux syndromes radiologiques isolés, témoins de l’activité biologique. Il est important de rappeler que ces différentes phases ont été individualisées essentiellement sur l’observation des signes moteurs. L’échelle EDSS, score composite dominé par les  conséquences de la maladie sur la capacité de marche, est le gold standart de l’évaluation des patients SEP. Or des travaux de plus en plus nombreux ont montré que cette affection était responsable de troubles non moteurs qui altèrent de manière significative la qualité de vie (appréciée avec des outils génériques comme la SF36 permettant des comparaisons avec d’autres maladies chroniques). Une étude a montré que la qualité de vie chez les malades SEP  était plus altérée que chez le patient vivant avec le VIH. La qualité de vie apprécie plusieurs domaines (cognitifs, physiques,…) et s’avère mieux corrélée avec les symptômes rapportés par les patients que le handicap moteur évalué avec l’échelle EDSS. Ainsi, les manifestations douloureuses, cognitives et la dépression s’avèrent être des prédicteurs forts d’altération de qualité de vie.

L’étude de Simioni en 2007 a montré que près de 30 % des patients SEP au stade débutant de la maladie (durée moyenne d’évolution de 2,6 ans) avaient des troubles cognitifs légers associés à de l’anxiété, de la dépression et une baisse de la qualité de vie. Hart et coll (2005) ont  montré l’impact d’un traitement antidépresseur par sertraline sur la qualité de vie chez 60 patients, incitant à ne pas négliger cette prise en charge dans la SEP. Les traitements immunomodulateurs ont peu d’impact sur la qualité de vie malgré l’inconfort lié aux piqures. Cet aspect n’avait pas été pris en compte dans les études pivot des interférons. Par contre, l’effet bénéfique du natalizumab sur la qualité de vie a été évalué dans l’étude AFFIRMS (536 sous natalizumab et 264 sous placebo).

La mise en évidence récente de perturbations cognitives chez des patients avec des anomalies radiologiques isolées illustre cette face cachée de la maladie. Un travail effectué sous les auspices du club Francophone de la Sclérose en Plaques a permis de préciser le risque évolutif des patients avec un syndrome radiologique isolé (RIS). Un tiers va évoluer vers une SEP dans un délai moyen de 2,3 ans.

L’étude RIScog avait pour ambition d’évaluer ces patients sur le plan cognitif. Vingt-six patients avec un RIS et 26 avec une SEP ont eu une évaluation avec la batterie BCcog SEP (version française de la batterie de Rao). Des anomalies dans 4 domaines cognitifs ont été observées chez 50 % des patients SEP et 25 % des RIS. Cette atteinte cognitive est parfois subtile en raison des capacités de compensation des patients. Une étude d’imagerie fonctionnelle a montré chez des patients avec une performance similaire à la PASAT (Paced Auditory Serial AdditionTest), une activation différente en IRM fonctionnelle ; ce qui suggère que certains patients recrutent une zone cérébrale plus étendue pour réaliser une performance similaire. En conclusion, l’impact de la maladie est polymorphe et l’effet des nouvelles thérapeutiques sur les aspects non moteurs doit aussi être évalué.

Stratégie thérapeutique : induction ou séquentielle ? Quelle stratégie thérapeutique pour quels patients ? (P. Clavelou - Clermont Ferrand)

Les thérapeutiques actuelles et à venir vont permettre de personnaliser le traitement des patients atteints de SEP, mais aussi de complexifier la prise en charge. Quel est le meilleur traitement à la phase débutante ? Quand et comment faut-il changer le traitement ? Le débat reste ouvert et va s’enrichir avec l’arrivée prochaine de médicaments actifs comme l’alemtuzumab ou de substances efficaces par voie orale. P. Clavelou a classé ces différentes stratégies en 4 catégories : escalade, induction, association, substitution. Il a préféré concentrer son discours sur les deux premières en l’absence de données récentes sur l’intérêt de l’association d’immunomodulateurs et le relativatisation du débat sur l’effet dose des interférons. En raison de la mise à disposition de médicaments avec une efficacité plus importante mais avec des effets indésirables potentiellement sévères, il devient important de définir les patients les plus à risque d’évoluer vers une sclérose en plaques et ceux résistant aux médicaments de première ligne. Un certain nombre d’éléments cliniques permettant de repérer les patients avec un pronostic défavorable a déjà été précisé : aspect multifocal, présence de signes cérébelleux, pyramidaux, sévérité du premier événement, délai d’apparition de la seconde poussée, nombre de poussées dans la première année et handicap résiduel à la fin de la première année. Chez ces patients, il est légitime de choisir le meilleur traitement. Il devient nécessaire de préciser rapidement le degré de réponse au traitement de première ligne pour ne pas perdre un temps précieux « time is brain ».

En cas de réponse partielle, faut-il  switcher vers un autre immunomodulateur de première ligne ? En dehors du cas particulier de la présence d’anticorps chez les patients sous interféron, il existe peu d’arguments scientifiques en faveur de cette stratégie. Une étude italienne récente a même montré que cette attitude pouvait être préjudiciable (Propserini et coll., 2012). Cette équipe a comparé l’effet d’un switch par natalizumab ou par acétate de glatiramère sur  l’évolution de 285 patients avec une réponse partielle sous interféron. Le choix de l’acétate de glatiramère s’est traduit finalement par une perte de chance. En effet, l’évaluation clinique et radiologique à 24 mois (non significative à 12 mois) montrait que le groupe sous natalizumab avait moins de poussées, de progression de handicap, d’activité IRM et d’activité combinée que ceux sous acétate de glatiramère. La stratégie d’escalade ne fait pas l’objet de consensus et Le Pr Clavelou a discuté l’intérêt de l’algorithme (compliqué) de l’équipe de Barcelone qui utilise plus précocement le fingolimod (Rio et coll., 2011). Quant à lui, il recommande  plutôt l’escalade thérapeutique que le switch.

L’induction thérapeutique est une approche fréquemment utilisée dans les domaines de la médecine interne et de la cancérologie. Deux produits (mitoxantrone et natalizumab) actuellement disponibles s’inscrivent dans cette approche. Cette classe thérapeutique va bientôt s’enrichir de l’alemtuzumab, anticorps monoclonal antiCD52. Ces différentes substances ont pour objectif de limiter « l’emballement » du processus inflammatoire et de diminuer les lésions du système nerveux central. Malheureusement, l’utilisation de ces produits est limitée par des effets indésirables rares mais parfois sévères. Ces risques sont actuellement bien précisés et sont limités si l’on respecte un plan de gestion de risque de leucémie et cardiaque pour la mitoxantrone, de leucoencéphalopathie multifocale progressive pour le natalizumab et de maladie auto-immune (purpura) pour l’alemtuzumab. Ceux-ci sont à prendre en compte dans la décision thérapeutique et à confronter au bénéfice clinique important attendu. Il est en effet difficile pour le patient et le médecin d’estimer si les 37 % de rémission complète contrebalancent ces différents risques. J. de Sèze a précisé dans la discussion qui a suivi, que les conséquences de la maladie ne se limitent pas à un handicap apparent mais que cette maladie peut dès les premiers stades perturber grandement la vie professionnelle (fréquence de la perte d’emploi en cas de trouble cognitif) mais aussi la vie du couple (multiplication par 7 du risque de divorce). Un travail de Reickmann et coll. (2009) a montré qu’un malade pouvait accepter un risque d’effet indésirable sévère si celui-ci survient dans un cas sur 200 alors que le médecin n’accepte un risque que dans 1 cas sur 500. L’expérience acquise avec l’utilisation de la mitoxantrone illustre cette stratégie d’escalade avec induction. L’équipe rennaise a colligé le suivi de 800 patients ayant bénéficié de mitoxantrone. La rémission clinique était de 80 % à 1 an mais seulement de 30 %  à 5 ans justifiant le maintien d’un traitement immunomodulateur après la cure initiale. L’alemtuzumab a montré une supériorité sur l’interféron β-1a dans l’étude CAMMS 223 avec une réduction de 55 % des poussées. Ce produit est administré par voie intraveineuse selon un protocole précis : pendant 5 jours le premier mois, puis pendant 3 jours à 12 et 24 mois. Le profil de sécurité étant satisfaisant, l’alemtuzumab sera prochainement une option thérapeutique à envisager. Après une longue période d’impuissance thérapeutique, les praticiens auront plusieurs substances très actives à leur disposition. La place de chacune reste encore à déterminer.

Dr Christian Geny

Références
« Evolution des concepts de la prise en charge personnalisée de la sclérose en plaques : vers des stratégies thérapeutiques individualisées ? » Modérateur : Lucien RUMBACH (Besançon) dans le cadre du Symposium Genzyme.
Journées de Neurologie de Langue Française (Nice) : 3-6 avril 2012.

Copyright © Len medical

Réagir

Vos réactions

Soyez le premier à réagir !

Les réactions aux articles sont réservées aux professionnels de santé inscrits
Elles ne seront publiées sur le site qu’après modération par la rédaction (avec un délai de quelques heures à 48 heures). Sauf exception, les réactions sont publiées avec la signature de leur auteur.

Réagir à cet article