Arme du silence et CRISPR-Cas9
Les moyens thérapeutiques actuels passent par la réduction de
la formation de la transthyrétine anormale. Cette option est depuis
peu accessible à une classe pharmacologique nouvelle, celle des ARN
interférents capables de réduire au silence le gène défectueux en
le privant de son expression par le biais de la dégradation de
l’ARN messager. Cette "arme du silence" constitue une véritable
révolution thérapeutique qui relève du domaine de la thérapie
génique mais il semble bien que ce ne soit pas la seule si l’on en
juge d’après les résultats d’une étude ouverte pilote.
C’est une autre prouesse de la thérapie génique qui a été
évaluée, celle qui repose sur les technologies de modification du
génome, notamment la plus récente dite CRISPR (clustered
regularly interspaced short palindromic repeats) utilisant une
nucléase appelée Cas9 (CRISPR-associated protein 9) pour
cliver spécifiquement l’ADN chromosomique. Cette action génomique
ciblée déclenche l’intervention des systèmes de réparation endogène
de l’ADN, tout en diminuant la synthèse de la protéine défectueuse
bien en amont de l’ARN messager.
Résultats encourageants pour six patients
C’est là le support biologique du NTLA-2001, un médicament qui
rentre dans ce cadre et qui fait l’objet d’un essai thérapeutique
ouvert de phase 1 dans lequel ont été inclus six patients atteints
d’une ATTR héréditaire révélée par une polyneuropathie.
Les perfusions de NTLA-2001 ont été bien tolérées, aucun évènement indésirable sérieux n’étant à déplorer dans les 28 jours qui les ont suivies. Des effets pharmacodynamiques dose-dépendants ont été observés, notamment une diminution des concentrations sériques moyennes de la TTR, de l’ordre de 52 % (extrêmes, 47 à 56) après la dose de 0,1 mg/kg) et de 87 % (extrêmes, 80 à 96) après la dose de 0,3 mg/kg.
Les résultats intermédiaires de cette petite étude de phase 1 menée chez 6 patients atteints d’ATTR héréditaire sont donc encourageants, de quoi susciter un peu d’espoir dans cette maladie orpheline incurable où la thérapie génique a déjà fait parler d’elle il y a peu…
Dr Peter Stratford
