Les maladies neurodégénératives (MND) dans leur ensemble
déterminent un retard du développement, une régression, un handicap
mental, des convulsions, une ataxie, une infirmité. L’IRM est
souvent anormale. Rares avec une incidence de 0,6 ‰ naissances
vivantes, leur nature progressive et l’absence, pour la plupart
d’entre elles, de traitement curatif conduisent à une morbidité et
mortalité élevées.
Certaines ont des étiologies génétiques déjà connues et de
nouvelles causes mono-géniques ont été découvertes avec la
progression des recherches. Actuellement cependant seulement 35 %
de celles explorées aboutissent à un diagnostic
moléculaire.
Les déficits des voies métaboliques des mitochondries, des
fonctions lysosomiales et les déficits de l’autophagie sont
répartis dans tous les groupes d’âge. Ainsi la
céroïde-lipofuscinose neuronale (CLN) groupe un ensemble de
maladies de surcharge lysosomiales avec 14 variants de gènes CLN.
La perte de fonction de variants CLN 12 entraîne une démence à
début juvénile autosomique récessive et elle est impliquée dans la
démence fronton-temporale à début adulte.
Des symptômes parkinsoniens sont observés chez une proportion
notable de patients souffrant de maladie de Gaucher liée aux
variants du gène GBA durant la 4e à la 6e décennie de la vie
; beaucoup de patients atteints de Parkinson sont hétérozygotes
pour les variants GBA suggérant une voie neurodégénérative
commune.
Une équipe de généticiens a analysé une cohorte de patients
inscrits dans le Centre de Génétique Appliquée de l’Hôpital
d’Enfants de Philadelphie. Ils ont été sélectionnés en plusieurs
étapes, la première à partir de la classification internationale
des maladies pour filtrer les maladies neurodégénératives et
éliminer les causes infectieuses et auto-immunes, la seconde à
partir de la description informatisée des symptômes.
Un diagnostic dans 60 % des cas dans un centre de génétique appliquée à Philadelphie
Au total, sur environ 100 000 patients du Centre, 76 maladies
neurodégénératives ont été identifiées. Après revue manuelle des
observations, 7 ont été exclues laissant 69 cas analysés, 42 avec
un diagnostic génétique (61 %) et 27 sans diagnostic (39 %). Les
plus communes étaient mono-géniques comprenant le syndrome de Rett,
les anomalies mitochondriales comme le syndrome de Leigh, ou de
surcharge : CLN, adréno-leucodystrophie liée à l’X, syndrome
d’Aicardi Goutières.
Un patient avait un diagnostic double, maladie mitochondriale
et paraplégie spastique type 2. Les méthodes de diagnostic ont
inclus caryotype, recherche de polymorphisme d’un nucléotide (SNP),
analyse ciblée d’un seul gène, de panels de gènes, du génome
mitochondrial, séquençage de l’exome. L’établissement d’un
diagnostic génétique a conduit à la surveillance des complications
associées connues et/ou à l’inclusion des patients dans un essai
clinique dans 39 des 42 cas.
Au total 8 des 69 patients sont décédés (11,5 %), 6/42 avec un
diagnostic, 2/27 sans diagnostic ; le diagnostic moléculaire a
permis d’expliquer les constatations cliniques.
En conclusion, les anomalies mises en évidence dans cette
cohorte montrent la diversité des causes génétiques qui aboutissent
aux maladies neurodégénératives. Etablir un diagnostic éclaire le
tableau clinique et le pronostic bien que les options
thérapeutiques soient limitées. Néanmoins, beaucoup de patients
explorés sur le plan génétique demeurent actuellement sans
diagnostic.
Pr Jean-Jacques Baudon
