Des progrès dans la recherche des causes génétiques des maladies neurodégénératives

Les maladies neurodégénératives (MND) dans leur ensemble déterminent un retard du développement, une régression, un handicap mental, des convulsions, une ataxie, une infirmité. L’IRM est souvent anormale. Rares avec une incidence de 0,6 ‰ naissances vivantes, leur nature progressive et l’absence, pour la plupart d’entre elles, de traitement curatif conduisent à une morbidité et mortalité élevées.

Certaines ont des étiologies génétiques déjà connues et de nouvelles causes mono-géniques ont été découvertes avec la progression des recherches. Actuellement cependant seulement 35 % de celles explorées aboutissent à un diagnostic moléculaire.

Les déficits des voies métaboliques des mitochondries, des fonctions lysosomiales et les déficits de l’autophagie sont répartis dans tous les groupes d’âge. Ainsi la céroïde-lipofuscinose neuronale (CLN) groupe un ensemble de maladies de surcharge lysosomiales avec 14 variants de gènes CLN. La perte de fonction de variants CLN 12 entraîne une démence à début juvénile autosomique récessive et elle est impliquée dans la démence fronton-temporale à début adulte.

Des symptômes parkinsoniens sont observés chez une proportion notable de patients souffrant de maladie de Gaucher liée aux variants du gène GBA durant la 4e à la 6e  décennie de la vie ; beaucoup de patients atteints de Parkinson sont hétérozygotes pour les variants GBA suggérant une voie neurodégénérative commune.

Une équipe de généticiens a analysé une cohorte de patients inscrits dans le Centre de Génétique Appliquée de l’Hôpital d’Enfants de Philadelphie. Ils ont été sélectionnés en plusieurs étapes, la première à partir de la classification internationale des maladies pour filtrer les maladies neurodégénératives et éliminer les causes infectieuses et auto-immunes, la seconde à partir de la description informatisée des symptômes.

Un diagnostic dans 60 % des cas dans un centre de génétique appliquée à Philadelphie


Au total, sur environ 100 000 patients du Centre, 76 maladies neurodégénératives ont été identifiées. Après revue manuelle des observations, 7 ont été exclues laissant 69 cas analysés, 42 avec un diagnostic génétique (61 %) et 27 sans diagnostic (39 %). Les plus communes étaient mono-géniques comprenant le syndrome de Rett, les anomalies mitochondriales comme le syndrome de Leigh, ou de surcharge : CLN, adréno-leucodystrophie liée à l’X, syndrome d’Aicardi Goutières.

Un patient avait un diagnostic double, maladie mitochondriale et paraplégie spastique type 2. Les méthodes de diagnostic ont inclus caryotype, recherche de polymorphisme d’un nucléotide (SNP), analyse ciblée d’un seul gène, de panels de gènes, du génome mitochondrial, séquençage de l’exome. L’établissement d’un diagnostic génétique a conduit à la surveillance des complications associées connues et/ou à l’inclusion des patients dans un essai clinique dans 39 des 42 cas.

Au total 8 des 69 patients sont décédés (11,5 %), 6/42 avec un diagnostic, 2/27 sans diagnostic ; le diagnostic moléculaire a permis d’expliquer les constatations cliniques.

En conclusion, les anomalies mises en évidence dans cette cohorte montrent la diversité des causes génétiques qui aboutissent aux maladies neurodégénératives. Etablir un diagnostic éclaire le tableau clinique et le pronostic bien que les options thérapeutiques soient limitées. Néanmoins, beaucoup de patients explorés sur le plan génétique demeurent actuellement sans diagnostic.

Pr Jean-Jacques Baudon

Référence
Guo R et coll. : Contribution of Mendelian disorders in a population-based pediatric neurodegeneration cohort. J Pediatr., 2022; 248:89-93

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