La caféine, un effet antalgique adjuvant

En plus de ses propriétés antalgiques propres (« La caféine et ses propriétés antalgiques intrinsèques »), la caféine a la particularité d'augmenter les effets antalgiques de médicaments utilisés pour traiter la douleur. Cet effet antalgique adjuvant a fait l'objet de nombreuses études pharmacologiques (1, 2, 3) et cliniques. Dans une méta-analyse de 2014 d’essais de bonne qualité méthodologique totalisant 7 238 patients (4), l'institut Cochrane a démontré que, associée aux antalgiques classiques (ibuprofène, paracétamol, aspirine, diclofénac, naproxène, oxycodone, ergotamine ou triptans), la caféine (> = 100 mg) permettait d'augmenter de 5 à 10 % le nombre de patients soulagés, par rapport à ces antalgiques administrés en monothérapie (évidence forte). Le taux de patients ayant au moins 50 % de soulagement était de 48 % grâce à la caféine versus 41 % en monothérapie pour tous les types de douleurs prises en compte dans cette analyse (céphaliques, dentaires, post-opératoires et menstruelles) avec un bénéfice relatif notable en faveur de l'association antalgique – caféine (risque relatif [RR] = 1,2 ; nombre de sujets à traiter NST = 14).

Dans cette revue, les meilleurs résultats ont été observés pour le traitement des douleurs post-opératoires et du post-partum (60 % versus 51 % ; RR = 1,2 ; NST = 10) ainsi que pour le traitement des céphalées (33 % versus 25 % ; RR = 1,3 ; NST = 13) (4).

Tous les essais de la méta-analyse sauf un ont documenté les effets indésirables survenus en cours d'étude. Deux cas de troubles digestifs sévères ont été rapportés dans une seule étude, sans lien avec les médicaments selon les investigateurs (4).

Afin d'expliquer les propriétés de la caféine en adjuvant des antalgiques, les chercheurs évoquent plusieurs mécanismes complémentaires en plus de ses propriétés antalgiques intrinsèques : l'inhibition des récepteurs de l'adénosine, des effets au niveau du tractus digestif, ainsi que sur l'humeur et les émotions (capables de modifier la perception de la douleur) (5).

La caféine inhibe les récepteurs vasculaires de l'adénosine

La caféine a une structure moléculaire similaire à celle de l'adénosine. L'action de la caféine sur la perception de la douleur est attribuée en premier lieu à ses effets d'antagoniste non sélectif des récepteurs de l'adénosine A1, A2a et A2b (et dans une moindre mesure à son effet antagoniste du récepteur A3). Or le fait d'antagoniser les récepteurs A2a et A2b induit une vasodilatation (6).

D'autres mécanismes ont été évoqués (7). Le peptide CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide) a des propriétés vasodilatatrices reconnues (8) ; il joue également un rôle dans la neurotransmission synaptique de la douleur (7). Les antagonistes de récepteurs du CGRP sont capables de réduire certaines douleurs comme la migraine. En revanche, l'activation du récepteur A2a augmente les effets du CGRP. Le blocage du récepteur A2a et l'atténuation de l'activation du CGRP-R qui en résulte contribueraient ainsi à la capacité de la caféine de soulager la migraine (7).

La caféine favorise l'absorption digestive des antalgiques

La caféine diminuant le pH gastrique, elle semble améliorer l'absorption des agents dont la constante d'acidité (pKa) ne permet pas d'être ionisés dans un environnement acide, comme c'est le cas de l'aspirine par exemple (5). Les données cliniques suivantes plaident en faveur de cette hypothèse. Dans une méta-analyse d'études cliniques sélectionnées pour leurs qualités méthodologiques, les auteurs constatent que l'association de caféine à l'ibuprofène, pour traiter des céphalées de tension, améliore la rapidité d’action de l'ibuprofène (en termes de minimum perceptible et de pic) ainsi que son effet antalgique (9).

Par ailleurs, des auteurs évoquent l'effet de la caféine sur le débit sanguin, qu'elle augmente au niveau intestinal et réduit au niveau hépatique (4). Ces propriétés expliqueraient pourquoi la caféine favorise d'une part l'absorption des médicaments et réduit d'autre part leur clairance métabolique (4).

L'effet antalgique adjuvant de la caféine dépend de la dose

Dans leur méta-analyse, CJ. Derry et coll. ont complété leur rapport clinique par une investigation à la recherche d'un effet dose de la caféine (4). Voici leurs résultats.
  • A dose faible (< 70 mg) : le bénéfice relatif de la caféine ajoutée aux antalgiques n'est pas perceptible (RR [risque relatif] = 1,1) ;
  • A dose moyenne (entre 70 et 150 mg) : la caféine en adjuvant procure un bénéfice relatif notable (RR = 1,2 ; NST : 13 ; 8,8 à 23) ;
  • A plus forte dose (> 150 mg) : le bénéfice n’augmente pas (RR = 1,2 ; NST : 9,5 ; 5,7 à 29).
Dans leur conclusion générale, les auteurs estiment que la caféine est un antalgique adjuvant à utiliser pour le traitement des douleurs aiguës dès la dose de 100 mg (4).

Claude Sarlin

Références
1. Migliardi JR et al. Caffeine as an analgesic adjuvant in tension headache. Clin Pharmacol Ther. 1994 Nov;56(5):576-86.
2. Fredholm BB, et al. Actions of Caffeine in the Brain with Special Reference to Factors That Contribute to Its Widespread Use. Pharmacol Rev. 1999 Mar;51(1):83-133.
3. Sawynok J. Methylxanthines and pain. Handb Exp Pharmacol. 2011;(200):311-29.
doi: 10.1007/978-3-642-13443-2_11.
4. Derry CJ, Derry S, Moore RA. Caffeine as an analgesic adjuvant for acute pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 12.Art. No.: CD009281. DOI: 10.1002/14651858.CD009281.pub3.
5. Zhang WY. A Benefit-Risk Assessment of Caffeine as an Analgesic Adjuvant. Drug Safety 2001; 24 (15): 1127-1142 ;
6. Lipton RB, et al. Caffeine in the management of patients with headache. The Journal of Headache and Pain (2017) 18:107.
DOI 10.1186/s10194-017-0806-2
7. Ribeiro J,. et al. Caffeine and adenosine. Journal of Alzheimer’s Disease 20 (2010) S3–S15.
DOI 10.3233/JAD-2010-1379.
8. Kee Z, et al. The Role of Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) in Neurogenic Vasodilation and Its Cardioprotective Effects. Front. Physiol. (2018) 9:1249. DOI : 10.3389/fphys.2018.01249
9. Diamond S, Balm TK, Freitag FG (2000) Ibuprofen plus caffeine in the treatment of tension-type headache. Clin Pharmacol Ther 68 (3) : 312–319.

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