En raison du vieillissement de la population, l’incidence des
cancers devrait augmenter considérablement au cours des prochaines
décennies. La chimiothérapie anti-cancéreuse est presque
exclusivement administrée par voie intraveineuse (IV), générant
d’importantes contraintes de coût et d’organisation hospitalière.
Le développement d'une chimiothérapie efficace, moins coûteuse et
plus confortable pour le patient révolutionnerait le traitement du
cancer.
Bien que l'administration sous-cutanée (SC) ait le potentiel
de répondre à ces critères, elle ne peut pas être appliquée à la
plupart des anticancéreux pour des raisons de toxicité locale. Une
équipe française a mis au point une nouvelle approche pour
l'administration SC de chimiothérapies anticancéreuses
irritantes/vésicantes grâce à la conception de promédicaments
polymères hydrophiles.
Développement pré-clinique
Le médicament anticancéreux paclitaxel (Ptx), largement
utilisé en clinique (Taxol®), a été choisi en raison de sa forte
hydrophobicité et de ses propriétés vésicantes, facteurs favorisant
la nécrose au site d'injection. Le polyacrylamide (PAAm) a été
choisi parmi les polymères utilisés en nanomédecine en raison de
ses propriétés physicochimiques, pharmacocinétiques et
d'accumulation tumorale favorables.
Le PAAm est un polymère non chargé, hautement soluble dans
l'eau et biocompatible. Ptx a été lié à PAAm via un lieur clivable
positionné sur son groupe hydroxyle C2', générant des
promédicaments inactifs à base de Ptx. Les caractéristiques de ces
promédicaments empêchent la libération précoce du principe actif
dans le tissu SC, favorisent leur diffusion dans tout le tissu SC
et leur absorption dans les capillaires sanguins/lymphatiques, et
permettent au médicament d'être libéré dans la circulation sanguine
où il peut exercer son activité thérapeutique.
Evaluation in vitro et chez la souris
Une petite bibliothèque de promédicaments polymères à base de
Ptx a été conçue en modifiant le lieur (ester, diglycolate et
carbonate). L’évaluation de leurs propriétés rhéologiques/viscosité
dans des solutions aqueuses ont confirmé leur injectabilité à une
concentration élevée. Les cinétiques de libération de médicament
dans du PBS (tampon phosphate salin) et dans du plasma murin ont
été comparées (plus rapide pour le diglycolate).
La cytotoxicité des promédicaments sur deux lignées de
cellules de cancer du sein différentes a été confirmée, supérieure
en cas de libération lente. L’administration SC des promédicaments
n’a pas entrainé de toxicité aiguë locale chez la souris,
contrairement au Taxol® SC. La pharmacocinétique et la
biodistribution chez la souris ont montré que la biodisponibilité
apparente était la plus élevée pour le lieur ester (P3eSC), qui est
le meilleur candidat.
L’efficacité anticancéreuse de P3eSC a été évaluée chez des
souris atteintes de tumeurs du sein (volume tumoral, inhibition de
la croissance tumorale, survie globale, poids de la souris). Malgré
la plus faible biodisponibilité apparente de Ptx de P3eSC,
l’activité antitumorale est similaire à Taxol® IV à la même dose.
En outre, l’administration de P3eSC à dose plus élevée montre une
activité anticancéreuse dose-dépendante, surpasse le Taxol® IV et a
permis un doublement de la survie sans amaigrissement de plus de 10
%.
Cette étude démontre que les promédicaments polymères Ptx-PAAm peuvent être injectés en sécurité par voie SC sans induire de toxicité locale tout en surpassant le Taxol®, ouvrant la porte à la transposition sûre de la chimiothérapie IV à la chimiothérapie SC.
Dr Isabelle Méresse
