La piste du raloxifène pour les formes légères ou modérées de la Covid-19

Face à la Covid-19, la plupart des stratégies thérapeutiques jugées efficaces et validées s’adressent en priorité aux patients hospitalisés du fait d’une forme sévère de la maladie. Les formes moins graves qui pourraient être traitées en ambulatoire afin de freiner l’évolution de l’infection ne  bénéficient pas de telles options, à de rares exceptions près qui, au demeurant, sont souvent l’objet de controverses.

Le raloxifène est un antiviral qui a fait la preuve de son efficacité dans certaines infections virales (influenza A, Ebola, hépatite et flavivirus dont le virus Zika et celui de la dengue, sans oublie le West Nile virus). Cette molécule est en outre capable de moduler in vitro la réplication et l’activité du SARS-CoV-2, mais elle peut aussi agir comme un immunomodulateur susceptible de diminuer la production de cytokines pro-inflammatoires.

Le raloxifène appartient par ailleurs à la classe pharmacologique des SERM (selective estrogen receptor modulator) de seconde génération et est préconisé notamment dans le traitement et la prévention de l’ostéoporose post-ménopausique en Europe comme aux Etats-Unis. Ce profil pharmacologique original a donné l’idée d’une indication potentielle dans le traitement ambulatoire des formes légères ou modérées de la Covid-19 avec en corollaire un essai randomisé multicentrique de phase 2/3, mené à double insu contre placebo.

L’étude qui s’est déroulée en Italie entre octobre 2020 et juin 2021 était de fait prévue pour être de phase 3, mais elle a été interrompue en phase 2 en raison de difficultés opérationnelles.

Disparition du SAS-CoV-2 au 7e jour plus fréquente sous raloxifène

Dans les groupes traités, le raloxifène a été administré à raison de 60 ou 120 mg pendant au maximum deux semaines. Les critères de jugement principaux étaient la proportion de patients chez lesquels le SARS-CoV-2 était indétectable dans les prélèvements nasopharyngés au septième jour de l’étude et la proportion de patients ayant échappé à l'oxygénothérapie ou à la ventilation assistée au quatorzième jour.

Au total, 68 patients atteints d’une forme légère ou modérée de la Covid-19 ont été inclus dans l’essai et affectés aux trois groupes précédemment définis : placebo (n = 21), raloxifène 60 mg (n = 24) et raloxifène 120 mg (n = 23). L’absence de virus dans les prélèvements au 7e jour a concerné sept patients sur 19 (36,8 %) dans le groupe 60 mg et 4/18 (22,2 %) dans le groupe 120 mg, versus 0/14 dans le groupe placebo, ce qui conduit à une différence de risque de respectivement 0,37 (intervalle de confiance à 95 % IC 95 % : -0,09-0,59) et 0,22 (IC 95 % : -0,03-0,45).

En revanche, le recours à l’oxygénothérapie ou à la ventilation assistée a été identique dans les trois groupes. L’acceptabilité du traitement s’est avérée satisfaisante.

Cette petite étude randomisée de phase 2 suggère une activité antivirale du raloxifène qui s’exercerait in vivo contre le SARS-CoV-2. Des résultats encourageants mais qui ne sauraient dispenser d’une étude de phase 3.

Dr Philippe Tellier

Référence
Nicastri E et coll. : A phase 2 randomized, double-blinded, placebo-controlled, multicenter trial evaluating the efficacy and safety of raloxifene for patients with mild to moderate COVID-19. EClinicalMedicine. 2022 ; 48:101450. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101450.

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