L’acide obéticholique, une nouvelle piste pour le traitement de la stéatose hépatique ?

L’acide 6-éthyl chénodéoxycholique (acide obéticholique) est un activateur puissant du récepteur nucléaire farnésoïde X (FXR) qui permet de réduire les graisses du foie et la fibrose dans les modèles animaux de stéatose hépatique.

Une publication du Lancet rapporte les résultats d’un essai clinique ayant évalué l’acide obéticholique chez des patients adultes atteints de stéato-hépatite non alcoolique (NASH).

Il s’agit d’une étude randomisée multicentrique, en double aveugle, en groupes parallèles et contrôlée contre placebo, réalisée dans des centres médicaux aux Etats-Unis.

Les patients inclus étaient atteints de NASH non cirrhotique.

Ils ont été randomisés, dans un rapport 1:1, selon une procédure centralisée, stratifiée sur le centre et la présence d’un diabète, pour recevoir soit l'acide obéticholique administré par voie orale (25 mg par jour) soit un placebo pendant 72 semaines (un an et demi).

Le critère de jugement principal était l'amélioration du score histologique, définie comme une diminution d’au moins deux points du score d’activité de la maladie stéatosique hépatique sans aggravation de la fibrose, sur les évaluations réalisées en début et à la fin du traitement.

Les analyses ont été faites en intention de traiter.

Entre le 16 mars 2011 et le 3 décembre 2012, 141 patients ont été randomisés pour recevoir l’acide obéticholique et 142 le placebo.

Parmi les 110 patients du groupe acide obéticholique qui ont eu une biopsie de foie à l’inclusion et à 72 semaines, il a été observé une amélioration de l'histologie hépatique dans 50 cas (45 %). Cette proportion était de 21 % (23/109) dans le groupe placebo (risque relatif de 1,9 ; intervalle de confiance à 95 % [IC95 %] 1,3 à 2,8 ; p = 0,0002).

De façon surprenante pour une étude qui n’était pas bâtie pour avoir la puissance nécessaire à démontrer une variation de la fibrose, une amélioration d’un stade ou plus a été constatée chez 36 (35 %) sur 102 patients traités par l’acide obéticholique contre 19 (19 %) parmi 98 patients du groupe placebo.

Un prurit a été observé chez 33 (23 %) des 141 patients recevant de l'acide obéticholique et chez 9 (6 %) des 142 patients du groupe placebo.

Un espoir raisonnable

Cette étude suggère donc que l’acide obéticholique améliore les caractéristiques histologiques des stéato-hépatites non alcoolique, mais la mesure de ses avantages et de son innocuité à long terme nécessite d’autres évaluations. Il a en particulier constaté sous traitement par acide obéticholique, une élévation persistante  du cholestérol total (+0,16 mmol/l vs -0,19 mmol/ pour l’acide obéticholique et le placebo respectivement) portant essentiellement sur le LDL cholestérol (+0,22 mmol/l vs -0,22mmol/l pour l’acide obéticholique et le placebo respectivement).

Un éditorial de Vlad Ratziu accompagne cette publication qui rappelle qu’aux Etats Unis, la NASH est la troisième cause d’insuffisance hépatocellulaire et la seconde cause de carcinome hépatocellulaire chez les patients en attente de transplantation.

Il remet en question la pertinence clinique du critère de jugement sur la fibrose, une diminution d’un point n’ayant pas forcément la même valeur au sein des 5 stades de fibrose. Comme la fibrose en pont est admise comme marqueur de la morbibité, un critère de jugement pourrait-être le franchissement de ce seuil.

Dans ce cas-là 41 % et 28 % des patients du groupe acide obéticholique et placebo, respectivement, n’avaient plus de fibrose en pont (p = NS), mais pour certains rares patients du groupe traitement actif, la fibrose a progressé jusqu’à la fibrose en pont voire à la cirrhose.

Cet éditorial conclut que si l’espoir suscité par cette étude est compréhensible il doit demeurer raisonnable. Il insiste sur la nécessité de définir des critères de jugement pertinents pour les prochaines études, et d’explorer d’autre pistes pharmacologiques, certain patients n’ayant pas répondu et ayant majoré leur fibrose avec le traitement.

Pr Marc Bardou

Références
Neuschwander-Tetri B et coll. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet, 2014; publication avancée en ligne le 7 novembre. doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61933-4
Ratziu V : Starting the battle to control non-alcoholic steatohepatitis. Lancet, 2014; publication avancée en ligne le 7 novembre. doi:10.1016/S0140-6736(14)62010-9

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