Le dossier du vaccin Pfizer en direct de la FDA !

Pfizer et BioNTech ont soumis à la FDA une demande d'autorisation d'utilisation d'urgence (EUA) pour un vaccin expérimental (BNT162b2) destiné à prévenir la Covid-19 qui sera examinée aujourd’hui. Comme son concurrent Moderna, ce vaccin est basé sur un ARN messager codant pour un antigène de la glycoprotéine de pointe (S) du SARS-CoV-2.

Deux études viennent appuyer cette demande d’autorisation.

L'étude BNT162-01 réalisée en Allemagne (n = 60) a été la première étude de phase 1/2 à tester ce vaccin chez l'homme (participants de 18 à 55 ans, médiane de 42 ans, 43 % d’hommes, 100 % Blancs, aucun Hispanique ou Latino), pour obtenir des données sur l'innocuité et l'immunogénicité.

L'étude C4591001 est une étude d'enregistrement de phase 1/2/3, randomisée et contrôlée par placebo, en cours. Elle a été débutée comme une étude de phase 1/2 aux États-Unis où le BNT162b2 a été administré à 45 participants plus jeunes (42 % d’hommes, 87 % de Blancs, 4 % d’Hispaniques/Latino, moyenne d'âge de 37 ans) puis à un second groupe de 45 participants plus âgés (38 % d’hommes tous Blancs, non Hispaniques ou Latino, âgés en médiane de 68 ans.)

Étude de phase 2/3 sur 44 000 participants très « divers »

Afin de garantir la diversité de la population étudiée, la première étude a été modifiée en un essai de phase 2/3, avec le recrutement d’environ 44 000 participants visant à une évaluation rapide et bien étayée des paramètres de sécurité, d'immunogénicité et d'efficacité. De plus des adolescents âgés de 12 à 17 ans ont également été inclus. La plupart des participants étaient blancs (82,9 % dont 28 % d’hispaniques/latinos), avec 9,3 % de Noirs et 4,3 % d’Asiatiques, et moins de 3 % de participants appartenant à d’autres ethnies. Il y avait 50,6 % d’hommes. L'âge médian était de 52 ans, la répartition des groupes d’âge se faisant entre 57,8 % de plus jeunes (16 – 55 ans ; n = 21 785) et 42,2 % de plus âgés (plus de 55 ans n = 15 921) sans plus de précision dans les tranches de 55 à 65 ans, de 65 à 75 et de plus de 75 ans.

Dommage compte tenu de la gravité de la Covid-19 après 65 ans et surtout 75 ans !

Notons un taux de comorbidité élevé de 20,5 %. Dans le cadre de l’évaluation de la sécurité du vaccin, 35,1 % des sujets inclus étaient obèses et 283 étaient âgés de 16 ou 17 ans. Les caractéristiques démographiques étaient similaires pour les groupes BNT162b2 et placebo.
 
Les données de 37 706 participants randomisés 1:1 pour recevoir soit le vaccin, soit le placebo, avec une médiane de 2 mois de suivi après la deuxième dose du schéma de vaccination à deux doses montrent que le BNT162b2 à 30 μg est sûr et bien toléré chez les participants ≥16 ans.

Réactogénicité et évènements indésirables globalement rares

Réactogénicité et évènements indésirables (EI) ont été généralement plus faibles et moins fréquents dans le groupe des plus âgés (≥ 56 ans) par rapport aux plus jeunes (≤ 55 ans). La réactogénicité était généralement légère à modérée et de courte durée après l'administration de la dose pour les deux groupes d'âge adulte et pour les jeunes adolescents de 12 à 15 ans et le profil des EI ne suggérait pas de graves problèmes de sécurité.

L'incidence des événements indésirables graves (EIG) et des décès a été faible par rapport au nombre de participants et comparable pour le BNT162b2 et le placebo. L'incidence des abandons dus à des EI a également été faible et comparable entre les groupes BNT162b2 et placebo. Au 14 novembre 2020, les données sur la sécurité pour les quelque 44 000 participants (avec des durées de suivi variables après l'administration du vaccin), montraient globalement un profil d'EI similaire à celui des participants pour lesquels on dispose d’au moins 2 mois de suivi après la deuxième dose.

Efficacité vaccinale presque toujours supérieure à 90 %

Le régime à deux doses de BNT162b2 a permis d'obtenir de solides titres de neutralisation du SARS-CoV-2 et de niveaux d'IgG se liant au S1 chez les jeunes adultes comme chez les adultes plus âgés. Après la deuxième dose et jusqu'au 50e jour environ (1 mois après la deuxième dose), les titres géométriques moyens de neutralisation du SARS-CoV-2 étaient comparables ou supérieurs à ceux d'un panel de sérums humains de convalescents. Une évaluation plus prolongée de la persistance des anticorps est en cours. Les données de l'étude BNT162-01 démontrent que le BNT162b2 a également provoqué de fortes réponses des cellules T CD4+ et de fortes réponses des cellules T CD8+.

Dans l'analyse finale de l'efficacité, parmi les participants indemnes d'infection par le SARS-CoV-2 avant et pendant l’essai vaccinal, l'efficacité du vaccin (EV) en termes de protection contre la Covid-19 dans les 7 jours suivant l’administration de la deuxième dose a été de 95,0 %, avec 8 cas de Covid-19 dans le groupe BNT162b2 versus 162 dans le groupe placebo. L'intervalle de confiance à 95 % pour l'EV est de 90,3 % à 97,6 %, ce qui indique que l'EV réel est d'au moins 90,3 % avec une probabilité de 97,5 % compte tenu des données disponibles.

Pour le deuxième critère d'évaluation principal, à savoir la protection contre la Covid-19, au-delà des 7 jours suivant la deuxième dose chez les participants avec et sans preuve d'infection par le SARS-CoV-2 avant et pendant le régime de vaccination, l’efficacité a été de 94,6 %, avec 9 et 169 cas dans les groupes BNT162b2 et placebo respectivement.

L'intervalle de confiance à 95 % pour l'EV a été de 89,9 % à 97,3 %, ce qui indique que la véritable EV est d'au moins 89,9 % avec une probabilité de 97,5 % compte tenu des données disponibles.

L'EV observée a été supérieure à 93 % pour le premier objectif d'évaluation principal d'efficacité dans tous les sous-groupes d'âge, de sexe, d’ethnicité et de pays, à l'exception du groupe "toutes les autres ethnies" (EV 89,3 %) et du Brésil (EV 87,7 %). Chez les participants présentant des comorbidités, l'EV a été supérieure à 91 % pour le premier objectif d'évaluation principal d'efficacité dans tous les sous-groupes de risque analysés.

Une protection contre les formes graves et moins graves

Au total, 10 cas de Covid-19 grave sont survenus après la première dose : 1 dans le groupe BNT162b2 et 9 cas dans le groupe placebo. Parmi tous les participants (indépendamment des preuves d'infection avant ou pendant la vaccination), 50 cas de Covid-19 sont survenus après la première dose dans le groupe BNT162b2 contre 275 cas dans le groupe placebo, soit une EV estimée à 82 % (IC 95 % : 75,6 % - 86,9 %) par rapport aux cas de Covid-19 confirmés après la première dose du protocole à deux doses, avec un taux d’EV de 52,4 % (IC 95 % : 29,5 %, 68,4 %) entre la première et la deuxième dose. La protection semble donc conférée contre toutes les formes graves ou moins graves, comme le suggère le distinguo entre « 10 cas de Covid-19 grave » et « 50 cas de Covid-19 ».

Une protection dès le 14e jour après la première dose

L'apparition précoce de la protection ressort clairement des courbes d'incidences cumulées de Covid-19 qui sont parallèle avec le BNT162b2 et le placebo jusqu'à environ 14 jours après la première dose, moment à partir duquel les courbes divergent, le nombre de cas de Covid-19 s'accumulant régulièrement dans le groupe placebo, tout en restant pratiquement nul dans le groupe BNT162b2.

Les données de ce « dossier » soumis à la FDA sont donc plutôt favorables. Mais si ce document est très complet, on se rappellera qu’il ne s’agit pas d’une publication revue par des pairs et qu’en tout état de cause il n’a pas la même valeur probante…

PS: Quelques heures après la mise en ligne de cet article sur JIM, le 10 décembre 2020, le New England Journal of Medicine publiait en accès libre sur son site l’étude tant attendue de Fernando Polack et coll. : Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. Nos lecteurs pourront en prendre connaissance en VO en suivant ce lien : https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577?query=featured_home


Dr Bernard-Alex Gaüzère

Références
Pfizer-biontech covid-19 vaccine (bnt162, pf-07302048) vaccines and related biological products advisory committee briefing document. Dossier d’enregistrement à la FDA pour la réunion du 10 décembre 2020. https://www.fda.gov/media/144246/download

Copyright © http://www.jim.fr

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Vos réactions (6)

  • Et c'est reparti...

    Le 10 décembre 2020

    "L'incidence des événements indésirables graves (EIG) et des décès a été faible ".
    Comme pour l'antivariolique ?
    La roulette russe.
    Qui appuiera sur la gâchette ?
    Sur la tempe de qui ?

    Je ne juge pas, je ne conseille ou déconseille rien.
    J'ai juste peur, une peur atavique, justifiée.
    Peur de perdre mon deuxième oeil si le vaccin devenait obligatoire.

    Dominique Barbelet



  • Et quoi d'autre ?

    Le 10 décembre 2020

    Bien pour la détection des anticorps. Bien pour la quasi-absence d'effets secondaires, même légers. Mais quid de la description clinique des 178 personnes atteintes (169 + 9)? Quelle répartition entre malades modérés, graves, ...éventuellement défunts?
    Comment leur contamination a-t-elle été détectée et confirmée?
    Comment ont-ils été soignés? Le dossier devrait faire un millier de pages, et pas seulement 53.

    JP Moreau, épidémiologiste en retraite.

  • Publication

    Le 10 décembre 2020

    Oups..
    "Mais si ce document est très complet, on se rappellera qu’il ne s’agit pas d’une publication revue par des pairs et qu’en tout état de cause il n’a pas la même valeur probante…"

    Les données de Pfizer viennent d'être soumis à des pairs dans le New England ..
    Voici le résultat:
    https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577?query=recirc_curatedRelated_article

    Dr Thibault Heimburger

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