Pour le lymphome de Hodgkin en rechute ou réfractaire, le
standard thérapeutique actuel est l’intensification par
chimiothérapie haute dose suivie d’autogreffe de cellules souches
hématopoïétiques (ACSH). Cependant les patients âgés ou qui ont des
comorbidités, les patients chimio-réfractaires d’emblée ne sont pas
éligibles à l’ACSH. De plus, 50 % des patients vont rechuter après
ACSH. Le pronostic de ces patients non éligibles à l’ACSH ou qui
progressent après ACSH est mauvais.
Il a cependant été amélioré par l'introduction de
l’immunothérapie par anticorps conjugué anti-CD30 (brentuximab
vedotin) et par les inhibiteurs de points de contrôle (nivolumab et
pembrolizumab).
Pembrolizumab contre brentuximab vedotin
L’étude rapporte les résultats intermédiaires d’un essai
ouvert, randomisé, de phase 3, multicentrique, portant sur 304
adultes en rechute d’un lymphome de Hodgkin ou réfractaire, ayant
déjà reçu une ACSH ou n’ayant pas été éligibles à une ACSH.
Les patients étaient randomisés pour recevoir soit brentuximab
vedotin (n = 151) à 1,8 mg/kg IV toutes les 3 semaines, soit
pembrolizumab (n = 153) à 200 mg/kg IV toutes les 3 semaines, pour
une durée maximale de 35 cycles ou jusqu'à progression ou toxicité
inacceptable. L’évaluation tumorale était réalisée par un scanner
tous les 3 mois et un TEP-scanner à 3 mois et 6 mois pour confirmer
une réponse complète (RC) ou une progression. L’objectif primaire
est la SSP, la survie globale n’étant pas rapportée ici du fait
qu’il s’agit d’une analyse intérimaire.
La majorité des patients (n = 232, 76 %) avait reçu en
première ligne un traitement de type ABVD (doxorubicine,
bléomycine, vinblastine et dacarbazine), suivi de BEACOPP
(bléomycine, étoposide, doxorubicine, cyclophosphamide,
vincristine) pour 24 (8 %). Une ACSH antérieure avait été réalisée
chez 112 (37 %) des 304 patients alors que 192 (63 %) n'avaient pas
été éligibles à une ACSH, le plus souvent en raison d’une maladie
chimio-réfractaire (n = 133, 44 %).
Meilleure survie sans progression avec le pembrolizumab
La durée médiane de traitement était de 305 jours pour le
pembrolizumab et 146 jours pour le brentuximab vedotin avec un
nombre médian de cycles de 15 et 7 respectivement.
Les 35 cycles de traitement n’ont été réalisés que chez 17 %
des patients recevant le pembrolizumab et 2 % recevant le
brentuximab vedotin, 88 % de ces derniers ayant reçu moins de 16
cycles.
Le traitement a dû être interrompu le plus souvent en raison
d’une maladie progressive (pembrolizumab 39 %, brentuximab vedotin
49 %) ou d'événements indésirables (pembrolizumab 14 %, brentuximab
vedotin 19 %).
Une réponse objective a été obtenue chez 65,6 % des patients traités par pembrolizumab et 54,2 % des patients traités par brentuximab vedotin (p = NS), dont 26 % et 24 % de RC. Chez les patients répondeurs, la durée de réponse au traitement était de 20,7 mois avec le pembrolizumab et 13,8 mois avec le brentuximab vedotin.
Effets indésirables globalement moins importants avec le pembrolizumab
Des effets indésirables liés au traitement ont été observés
chez 74 % des patients du groupe pembrolizumab et 77 % des patients
du groupe brentuximab vedotin. Les effets indésirables de grade ≥ 3
liés au traitement les plus fréquents étaient la pneumonie
(pembrolizumab 4 %, brentuximab vedotin 1 %), la neutropénie (2 %
vs 7 %), la neuropathie périphérique (1 % vs 3
%).
Ces événements indésirables ont été responsables d’un arrêt de
traitement chez 13 % des patients recevant du pembrolizumab et 16 %
des patients recevant le brentuximab vedotin.
Les événements les plus fréquents ont été la pneumonie
(pembrolizumab 6 %, brentuximab vedotin 0%), une neuropathie
périphérique (pembrolizumab 0 %, brentuximab vedotin 5 %), une
neuropathie sensorielle périphérique (pembrolizumab 0 %,
brentuximab vedotin 4 %).
Des effets indésirables à médiation immunitaire sont survenus
chez 33 % des patients traités par pembrolizumab et 7 % des
patients traités par brentuximab vedotin, le plus souvent une
hypothyroïdie (19 % vs 3 %), une pneumonie (11 % vs 3
%). Ils ont été de grade ≥ 3 chez 7 % des patients traités par
pembrolizumab et chez 2 % des patients traités par le brentuximab
vedotin, le plus souvent des pneumopathies (5 % vs 1
%).
Les patients atteints de pneumonie dans le groupe
pembrolizumab ont été traités par corticoïdes systémiques et la
pneumopathie s'est résorbée chez 75 % des patients.
Au total, cette étude comparant pembrolizumab et brentuximab
vedotin, a montré après un suivi médian de 2 ans, une meilleure SSP
avec le pembrolizumab chez des patients atteints de lymphome de
Hodgkin récidivant ou réfractaire, ayant rechuté après ou n’ayant
pas été éligibles pour une ACSH. Le bénéfice s’étend aux patients
réfractaires primaires.
Le profil de sécurité du pembrolizumab est meilleur que celui
de brentuximab vedotin dans cette population de patients lourdement
prétraités.
Des effets indésirables à médiation immunitaire de grade 3 à 5
de type pneumonie, sont plus souvent survenus dans le groupe
pembrolizumab. En revanche, les neuropathies périphériques étaient
plus fréquentes avec le brentuximab vedotin.
Bien que cette étude compare 2 agents agissant par un
mécanisme totalement différent, elle suggère que le pembrolizumab
devrait être considéré comme l'option thérapeutique privilégiée
pour les patients atteints de lymphome de Hodgkin récidivant ou
réfractaire en rechute après ACSH ou qui ne sont pas éligibles à
l’ACSH.
Actuellement les patients atteints de maladie
chimio-réfractaire ou de progression après ACSH reçoivent du
brentuximab vedotin et les inhibiteurs de points de contrôle reste
la seule option suivante.
Pr Gérard Sébahoun
