Lymphomes non hodgkiniens : avoir une attitude active !

Ces pathologies, dont l’incidence augmente surtout dans l’avancée en âge, méritent d’être détectées et de faire l’objet d’un bilan spécialisé très précis, car leur pronostic a été considérablement amélioré, même chez les personnes âgées. Les guérisons ou rémissions sont alors fréquentes.
 

Les lymphomes non hodgkiniens sont des maladies dont l’incidence est en constante augmentation dans tous les pays développés. Le nombre de cas reconnus s’accroît de manière très régulière, avec un risque actuellement compris entre 12 et 15 nouveaux cas pour 100 000 habitants. Cette augmentation, qui touche l’ensemble de la population, est encore plus nette chez les sujets âgés. Les causes de cette augmentation régulière ne sont pas connues bien que de très nombreuses hypothèses aient été émises et divers facteurs environnementaux recherchés.

 


Figure 1. Lymphome du grêle.

 

On connaît, cependant, le rôle de certains virus dans l’apparition de la maladie, comme les virus d’Epstein Barr, VIH, HTLV1, HHV8, VHC ou bien celui d’agents pathogènes comme Helicobacter pylori au niveau de l’estomac. Les déficits congénitaux ou acquis du système immunitaire peuvent également être une cause favorisante.

 

Une présentation clinique variable

 

Adénopathies superficielles : fréquentes

Les lymphomes non hodgkiniens se manifestent le plus souvent par l’apparition d’adénopathies superficielles de volume et de distribution très variables. Il n’y a, contrairement à la maladie de Hodgkin, aucune notion de contiguïté et il n’est pas rare d’observer une atteinte ganglionnaire dans des territoires très éloignés les uns des autres.

Atteinte viscérale : souvent révélatrice

L’autre particularité clinique des lymphomes non hodgkiniens est l’atteinte viscérale qui peut être primitive : l’atteinte digestive est un mode d’entrée fréquent, qu’il s’agisse d’une atteinte du pharynx au niveau des amygdales ou d’une atteinte du tube digestif (figure 1). Les autres localisations viscérales sont plus rares, mais sont cependant très caractéristiques de ce type de lymphome.

Signes généraux : plus rares

Les signes généraux (fièvre, sueurs, amaigrissement) sont moins fréquents que dans la maladie de Hodgkin. Ils sont associés à certains types de lymphomes et ont aussi une valeur pronostique.

 

Plusieurs grands types de lymphomes

 

L’amélioration des techniques de reconnaissance histologique, l’immunophénotypage cellulaire, les études chromosomiques de la tumeur, les études moléculaires et la confrontation avec les données cliniques ont permis, ces dernières années, de distinguer plusieurs grands types parmi les lymphomes. La majorité des lymphomes non hodgkiniens résulte d’une prolifération de lymphocytes B (tableau).

L’amélioration des techniques de reconnaissance histologique, l’immunophénotypage cellulaire, les études chromosomiques de la tumeur, les études moléculaires et la confrontation avec les données cliniques ont permis, ces dernières années, de distinguer plusieurs grands types parmi les lymphomes. La majorité des lymphomes non hodgkiniens résulte d’une prolifération de lymphocytes B (tableau).

 

Les lymphomes folliculaires

Ce sont des lymphomes où les ganglions atteints conservent une architecture folliculaire. Au niveau de ces follicules, on distingue des petites cellules, les centrocytes, et des grandes cellules, dites centroblastes, ainsi que des cellules dendritiques. Les cellules de type B expriment le CD10 + mais n’expriment pas le CD5 ni le CD23.
Ce type de lymphomes représente environ 20 à 25 % de l’ensemble des lymphomes. L’atteinte ganglionnaire est le plus souvent diffuse, s’étendant à plusieurs territoires ; une infiltration médullaire est fréquente. Une translocation chromosomique t (14 ; 18) qui entraîne un réarrangement du gène bcl-2 (gène s’opposant à l’apoptose cellulaire) est présente dans environ 80 % des cas.
Ces lymphomes ont le plus souvent un développement peu symptomatique sans signes généraux. Ils sont très sensibles à la chimiothé-rapie, mais ils ont une tendance à la rechute, même sur des périodes très prolongées. À l’occasion de ces rechutes, une transformation histologique est possible qui donne alors à la maladie un aspect beaucoup plus évolutif.

Les lymphomes diffus à grandes cellules B

Ces lymphomes sont composés de différents sous-types histologiques souvent hétérogènes dans leur aspect morphologique ou bien dans leur présentation clinique initiale. Ils sont formés de grandes cellules infiltrant l’ensemble du ganglion qui expriment les marqueurs des B lymphocytes avec une expression variable des antigènes CD5 et CD10. Le gène bcl-2 est réarrangé dans environ 20 % des cas et on peut observer également un réarrangement du gène bcl-6.
Les lymphomes diffus à grandes cellules B représentent environ 40 % de l’ensemble des lymphomes. Ils se traduisent par des tumeurs ganglionnaires ou extra-ganglionnaires très évolutives. Les localisations extra-ganglionnaires sont particulièrement fréquentes. Des formes localisées sont cependant possibles. Ils sont très sensibles au traitement chimiothérapique et à l’immunothérapie.

Les lymphomes à cellules du manteau

Ils ne représentent que 5 à 6 % de l’ensemble des lymphomes, mais ils doivent être reconnus, car derrière une présentation le plus souvent indolente, leur évolution est souvent sévère.
La prolifération a un aspect vaguement nodulaire mais surtout diffus. Les cellules qui la composent sont des cellules B provenant de la zone du manteau périfolliculaire ayant des caractères antigéniques particuliers : CD5 +, CD10 –, CD23 –. Une translocation chromosomique t (11 ; 14) est présente dans 70 % des cas et entraîne une surexpression du gène de la cycline D1 (gène qui intervient dans le contrôle du cycle cellulaire).
Ce type de lymphome se rencontre plus particulièrement chez les hommes âgés. L’atteinte peut être disséminée, avec de très nombreux ganglions dans différents territoires, une grosse rate, un envahissement médullaire et sanguin, mais aussi des localisations extra-ganglionnaires, en particulier digestives. Un des aspects est celui d’une polypomatose lymphomatoïde qui se localise habituellement au niveau du côlon.
Les lymphomes du manteau nécessitent actuel-lement des schémas thérapeutiques lourds.

Les lymphomes de la zone marginale

On distingue dans ce groupe des lymphomes spléniques, des lymphomes ganglionnaires, mais surtout des lymphomes développés dans le tissu lymphoïde associé à des muqueuses (lymphome du MALT). Ils constituent 10 % environ des lymphomes. Les cellules de type B n’expriment pas le CD5 ni le CD10 ni le CD23.

Les lymphomes de type MALT touchent des tissus extra-ganglionnaires :
– en premier lieu l’estomac (figure 2) ;
– puis l’intestin grêle ;
– mais aussi les glandes salivaires, les poumons, la thyroïde.
Ce type de lymphome se développe surtout chez des patients ayant des antécédents de stimulation antigénique chronique ou de mala-die auto-immune. Ainsi, au niveau de l’estomac, H. pylori est très fréquemment associé au développement du lymphome. L’aspect histologique est caractéristique à la fois par l’aspect des cellules et la persistance de lésions lympho-épithéliales. Une translocation chromosomique t (11 ; 18) est caractéristique de cet état.

 


Figure 2. Coupe histologique d’un lymphome gastrique.

 

Les lymphomes spléniques sont, en général, des formes très indolentes qui sont marquées par la présence de lymphocytes villeux au niveau du sang ou de la moelle osseuse, sans hypertrophie ganglionnaire (figure 3).

 


Figure 3. Lymphome splénique.

 

Lymphomes de Burkitt

 

Les lymphomes de Burkitt sont des lymphomes rares, mais importants à connaître à cause de l’implication virale fréquente, de leur tendance évolutive très rapide, mais aussi de leur sensibilité à la chimiothérapie.
Ils sont formés de petites cellules très basophiles avec des vacuoles intracytoplasmiques. L’aspect histologique est singulier par la présence de macrophages régulièrement répartis au milieu de la prolifération cellulaire (aspect en ciel étoilé). Les cellules de type B n’expriment pas le CD5, mais le CD10.
Plusieurs translocations chromosomiques sont présentes qui concernent les gènes codant pour les chaînes lourdes ou légères des immunoglobulines et le gène c-myc du chromosome 8.
Le lymphome de Burkitt est très fréquent chez l’enfant en Afrique avec des localisations jugales et de volumineuses tumeurs abdominales avec ascite. Chez l’adulte, des tumeurs ganglionnaires surtout profondes et très évolutives sont la règle. Une extension médullaire ou neurologique est fréquente.
Ces tumeurs sont, en Afrique, surtout associées au virus EB, plus rarement en Europe.

 

UN CAS CLINIQUE DÉMONSTRATIF

Un homme de 80 ans ressent une gêne à la déglutition, gêne très bas située qui amène à pratiquer une fibroscopie gastrique.



On découvre ainsi une tumeur bourgeonnante sous-
cardiale volumineuse. La biopsie permet de porter le diagnostic de lymphome diffus à grandes cellules B. Il n’y a pas d’autres localisations superficielles ou profondes. La biopsie de moelle est normale. Le taux des LDH est augmenté de 1,5 N. Un net amaigrissement s’est déjà produit. Une évaluation de la fonction ventriculaire gauche est normale.
On met en place un porta-cath.

Un traitement par rituximab et l’association de cyclophosphamide, Oncovin®, prednisone et épirubicine est administré une fois par mois pendant 6 mois. On observe une amélioration des signes digestifs et généraux très rapides.

Le bilan après traitement montre une disparition complète de la tumeur. La surveillance régulière montre une parfaite récupération générale et l’absence de toute reprise évolutive depuis 2 ans.

Autres lymphomes

 

D’autres types de lymphomes sont possibles, soit constitués à partir de lymphocytes B, soit constitués à partir de lymphocytes T. Ces derniers ont, dans l’ensemble, un pronostic beaucoup plus sévère et peuvent toucher la peau, les muqueuses ou les ganglions.

 

Nécessité d’un bilan specialisé

 

Pour diagnostiquer et typer

Le diagnostic de lymphome nécessite une confirmation absolue par un prélèvement histologique suffisant qui donnera lieu à une étude histologique simple, complétée obligatoirement par un immunophénotypage, des études cytogénétiques, voire moléculaires. Le classement précis est, en effet, la première étape pour mettre en place un plan thérapeutique efficace.

Pour poser un pronostic

La seconde étape est un bilan d’extension et un bilan général qui fait appel à :
– une évaluation tomodensitométrique thoraco-abdominale et pelvienne ;
– une biopsie de moelle, voire une exploration du liquide céphalo-rachidien dans certaines formes ;
– l’évaluation des taux des lactico-déshydrogénases dans le sérum et de la bêta2-microglobuline sérique.
Une liste de facteurs pronostiques peut ainsi être établie, dont les principaux sont :
– l’âge (± 60 ans) ;
– l’extension tumorale (stades I et II versus III et IV) ;
– le nombre de sites extra-ganglionnaires atteints ;
– le taux des LDH sériques ;
– le « performans status » ou stade de Karnofsky.
Un score dénommé index pronostique international (IPI) a pu être ainsi établi et validé à partir d’études rétrospectives portant sur de très nombreux cas et sur des études prospectives.

 

L’absence de tout facteur pronostique défavorable permet d’espérer un pronostic très bon, alors que la présence de plus de deux facteurs de mauvais pronostic abaisse considérablement les chances de rémission et de survie.

 

Cet index pronostique a été d’abord établi pour l’évaluation des lymphomes diffus B à grandes cellules. Les mêmes facteurs peuvent être appliqués aux lymphomes folliculaires auxquels il faut ajouter le taux d’hémoglobine.

 

Stratégie thérapeutique

 

Le traitement des lymphomes non hodgkiniens fait appel à la chimiothérapie et à l’immunothérapie.

Radiothérapie externe : une place réduite

La place de la radiothérapie externe est réduite. Elle est surtout indiquée sur des localisations osseuses limitées, le lymphome de MALT gastrique, des masses résiduelles, ou dans des situations palliatives. Une irradiation par des isotopes radioactifs, couplée à l’immunothérapie, est en revanche une nouvelle voie en cours d’évaluation.

Chimiothérapie : des schémas variables

Elle est constituée d’associations de cyclophosphamide, Oncovin®, d’anthracyclines et de prednisone, selon des schémas et des doses variables. La dose de ces médicaments est à adapter s’il le faut à l’âge. En cas de rechute, des traitements à base d’aracytine, de sels de platine et d’étoposide sont habituellement utilisés.
Des traitements chimiothérapiques plus intensifs sont indiqués dans les cas de pronostic défavorable (lymphomes avec deux, ou plus, facteurs pronostiques, lymphomes du manteau…) et sont alors suivis d’une infusion de cellules souches hématopoïétiques recueillies chez le malade.
La chimiothérapie est administrée par voie veineuse par le système fixe mis en place dans les veines profondes. Un traitement intrathécal est nécessaire dans les lymphomes diffus à grandes cellules, mais aussi dans les lymphomes de Burkitt de manière systématique.

Immunothérapie : attention aux infections opportunistes !

Dans le cas des lymphomes de type B, l’immunothérapie est fondée sur l’utilisation d’anticorps dirigés contre les antigènes présents à la surface de ces cellules : anti-CD20, anti-CD22. Le plus utilisé actuellement est le rituximab (MabtheraTM) qui est d’un appoint considérable dans l’obtention de la rémission complète et surtout de la survie sans maladie.
Ce traitement, dans l’ensemble très bien toléré, est administré par voie veineuse avant la chimiothérapie. Lors de la première perfusion, il est possible d’observer des phénomènes d’intolérance qui, habituellement, cèdent facilement avec des modifications du schéma d’administration.
Des traitements associant immunothérapie et radiothérapie sont actuellement en voie de développement ; ils permettraient alors d’obtenir un effet d’irradiation localisée grâce à l’emploi des anticorps spécifiques.
Ces traitements, fortement immunosuppresseurs, demandent une prophylaxie contre les infections opportunistes par du valacyclovir et du triméthoprime sulfaméthoxazole.
Dans les lymphomes de type T, d’autres anticorps sont en voie de développement tels que le MAB CAMPATH ou anti-CD52.

 

Conclusion

Les lymphomes non hodgkiniens sont une pathologie dont l’incidence augmente surtout chez les personnes âgées. Nous disposons actuellement de traitements très efficaces qui demandent : une évaluation précise de la maladie, l’établissement d’emblée d’un plan thérapeutique d’induction, de surveillance et qui prévoient aussi une éventuelle rechute.

Le pronostic de ces maladies a été considérablement amélioré, même chez les personnes âgées. Des rémissions de très bonne qualité peuvent être obtenues dans la majorité des cas et des guérisons dans plus de la moitié des cas. 

A. Najman, hôpital Saint-Antoine, Paris

Copyright © LEN Médical, Gérontologie Pratique, juin 2005

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