A ce jour, aucun traitement testé dans des essais de phase 3 randomisés et contrôlés ne s’est montré capable d’améliorer la survie des patients atteints de mélanome malin (MM) métastatique. Or celle-ci est en médiane de moins de 1 an en cas de métastases à distance.
Les avancées dans la compréhension des mécanismes limitant la réponse immunitaire au cancer et en particulier du rôle joué par le CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) qui inhibe l’activation des cellules T ont suggéré l’intérêt possible d’un anticorps monoclonal anti-CTLA-4, l’ipilimumab, pour le traitement du mélanome métastatique. Et les premiers essais de phase 2, avec l’ipilimumab en monothérapie montrent en effet des résultats encourageants.
Cette nouvelle étude a inclus entre septembre 2004 et août 2008, à partir de 125 centres en Amérique du Nord et du Sud, en Europe et en Afrique du Sud, 676 patients de plus de 18 ans présentant un MM métastatique (stade III ou IV), en progression malgré l’administration de différents traitements et dont l’espérance de vie était évaluée à plus de 4 mois. Trois groupes ont été constitués de manière randomisée, 403 malades assignés à recevoir l’ipilimumab associé au vaccin gp100, 137 l’ipilimumab seul et 136 recevant le vaccin gp100 seul.
Précisons que le vaccin gp100, dérivé de protéines de mélanosomes, s’est montré capable d’activer la réponse immunitaire chez les sujets HLA-A*0201 positifs (ce qui était le cas bien sûr des patients inclus ici) mais sans avoir d’efficacité antitumorale en monothérapie. Quant à l’ipilimumab, il a été administré toutes les trois semaines à la dose de 3 mg/kg, le nombre de perfusions pouvant aller jusqu’à 4 dans la phase d’induction.
Une survie médiane améliorée de 3,6 mois…
La médiane de survie globale des patients sous ipilimumab associé au gp100 a été de 10 mois contre 6,4 mois pour ceux traités seulement par le vaccin gp100 (HR de décès : 0,68, p<0,001) et dans le groupe sous ipilimumab seul elle a été de 10,1 mois (vs gp 100 seul : HR : 0,66 ; p = 0,003). Il n’y avait donc pas de différence significative de survie entre les deux groupes traités par l’anticorps monoclonal avec ou sans vaccin. Des effets secondaires de grade 3 ou 4 ont concerné 10 à 15 % des sujets sous ipilimumab et 3 % de ceux recevant le seul vaccin. Quatorze décès ont été imputés aux traitements testés dont la moitié liés à des effets secondaires de type immunitaire.
…et quelques survies prolongées
Si le gain de survie sous ipilimumab semble modeste et se faire au prix d’une toxicité non négligeable, il faut noter toutefois la possibilité de survies prolongées puisque certains des patients inclus le plus précocement sont encore en vie à 6 ans. L’option ipilimumab doit donc sans aucun doute être retenue pour le traitement du MM métastatique (d’autant qu’il n’y en a que peu d’autres). Elle ouvre la voie à d’autres approches de thérapeutiques ciblées qui pourraient bien changer demain la prise en charge du MM métastatique.
Dr Marie-Line Barbet
