Depuis les années 2000 les anti-TNF sont venus s’ajouter, avec un certain succès, à l’arsenal thérapeutique dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). S’ils ont été suivis depuis par de nombreuses autres biothérapies, il existe cependant encore des échecs qu’une meilleure connaissance de la physiopathologie et des cibles thérapeutiques potentielles pourrait permettre de surmonter.
Parmi les molécules en développement, ce sont certainement les modulateurs de la sphingosine 1-phosphate (S1P) qui sont les plus avancées. Parmi eux, le fingolimod a largement fait ses preuves dans la sclérose en plaques, mais il comporte un risque de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) inacceptable dans l’indication des MICI. D’autres molécules, plus spécifiques, comme l’ozanimod qui cible les S1P1 et S1P5 ou l’etrasimod qui cible les S1P1 et 4, offrent à présent de nouvelles possibilités sans risque de LEMP à ce jour.
Le carotegrast méthyl (AJM300), un anti-intégrine administré par voie orale contrairement aux autres molécules disponibles (vedolizumab, natalizumab, etrolizumab) a également montré un bon potentiel en cas de rectocolite hémorragique (RCH). Le PTG-100 qui lui aussi est efficace par voie orale et est spécifique du système digestif, est utile dans la RCH, mais pas en cas de manifestations extra-articulaires de la maladie de Crohn ou de lésions qui dépassent la muqueuse.
D’autres voies d’action sont explorées. Possédant un autre mécanisme d’action puisqu’il surrégule de manière sélective le microARN miRNA-124, ABX464 est une petite molécule qui a montré de belles promesses en induction et en traitement d’entretien en cas de RCH réfractaire.
Quant à l’omilancor, qui assure la stabilité des TReg et des effets suppresseurs par activation de LANCL2 (lanthionine synthetase C-like 2) il réduit la production des médiateurs inflammatoires et restaure le métabolisme dérégulé au sein des cellules épithéliales et immunitaires intestinales. Il a montré un profil intéressant en cas de RCH, y compris après échec des anti-TNF.
Parallèlement, on peut constater que la recherche sur les anticorps anti-interleukine est loin d’être aboutie comme en témoignent le développement d’un anti-IL-18 (une interleukine libérée par les cellules lésées après activation de l’inflammasome) dont les résultats en phase I et II ont justifié la poursuite du programme d’études, et du spesolimab, un anti-IL-36 (une interleukine au mécanisme d’action antifibrotique). Dans le même temps, TUSCANY évalue le PF06480605, un anti-TL1A (TNF-like ligand 1A, qui, sécrété par les cellules présentatrices d’antigène, exerce un effet pro-fibrotique) qui a montré un bon profil de tolérance à défaut, pour l’instant d’une efficacité majeure.
Enfin, dans la mesure où de nombreuses voies d’activation ont été démontrées dans les MICI et en particulier dans la maladie de Crohn, la voie des anticorps bispécifiques devrait être creusée dans un avenir proche.
« En résumé, si de nombreuses nouvelles molécules et de nouveaux modes d’action ont laissé entrevoir de belles promesses, aucune ne semble à l’heure actuelle pouvoir dépasser en efficacité les traitements actuels. C’est donc plutôt vers les stratégies de combinaison d’agents biologiques ou d’anticorps bispécifiques que l’on se dirige actuellement en attendant que l’on puisse traiter ou prévenir le phénomène de fibrose intestinale », conclut le Pr Laurent Peyrin-Biroulet (CHU Nancy).
Dr Dominique-Jean Bouilliez
