Somapacitan, un traitement hebdomadaire pour les déficits en hormone de croissance de l’adulte

Le déficit en hormone de croissance de l’adulte se caractérise par une répartition abdominale de la graisse, une diminution de la masse musculaire, une asthénie, une insatisfaction psychologique et sociale, une diminution des performances notamment à l’exercice aérobie, une ostéopénie et une détérioration des marqueurs de risque cardiovasculaire. Ces phénomènes sont plus ou moins réversibles avec le traitement par hormone de croissance, mais ils s’intriquent avec les conséquences des autres déficits des fonctions hypophysaires.

Dans la très grande majorité, il s’agit de déficit acquis de l’hormone de croissance (panhypopituitarisme d’origine tumorale, chirurgicale, radiothérapie, syndrome de Sheehan, hypophysite).

Une alternative à un traitement contraignant

L’injection quotidienne d’hormones de croissance peut être contraignante en particulier chez l’adulte. La compliance thérapeutique peut être difficile ce d’autant que ces patients ont souvent une hormonothérapie substitutive multiple (hydrocortisone, hormones thyroïdiennes, compensation de l’insuffisance gonadotrope, et parfois traitement d’un diabète insipide central). Les abandons de traitement ne sont pas rares. Par conséquent, ce qui pourrait simplifier la vie de ces patients mérite qu’on s’y intéresse.

L’objectif de l’étude dont il s’agit ici est de démontrer l’efficacité et la bonne tolérance du somapacitan, une hormone de croissance pouvant être injectée de manière hebdomadaire grâce à une liaison, in vivo, et réversible avec l’albumine, ce qui allonge sa durée d’action. Ceci par comparaison avec l’administration de l’hormone de croissance recombinante quotidienne et avec un placebo dans le cadre des déficits en hormone de croissance de l’adulte.

Le somapacitan est une hormone de croissance modifiée selon les mêmes techniques que l’insuline analogue retard (détémir) et les analogues du GLP1 (liraglutide et sémaglutide) des laboratoires Novo Nordisk. Des études préliminaires ont déjà été effectuées chez l’enfant et l’adulte et ont montré une bonne tolérance et une apparente efficacité mais ont surtout évalué le degré de satisfaction sans se pencher sur les indicateurs plus spécifiques des effets de l’hormone de croissance.

L’étude a été menée dans 17 pays (92 centres) entre octobre 2014 et 2017 avec extension jusqu’en mai 2018.

Pour être inclus, les patients devaient être âgés de 23 à 79 ans avec un diagnostic à l’âge adulte ou un déficit s’étant installé dans l’enfance mais pris en charge à l’âge adulte. Le déficit était prouvé par l’absence de réponse de l’hormone de croissance à l’hypoglycémie insulinique, au test au glucagon, au test à l’arginine avec en outre au moins 3 déficits d’hormones hypophysaires et des valeurs basses d’IGF1. Ces patients étaient naïfs de tout traitement par hormone de croissance. On a accordé une attention particulière aux patients diabétiques : le diabète devait être diagnostiqué depuis plus de 6 mois, stabilisé sous antidiabétiques oraux depuis au moins 90 jours avec une hémoglobine glyquée <7 %, la présence d’une rétinopathie notamment proliférante constituant une contre-indication absolue (influence négative de l’hormone de croissance : autrefois, certaines tentatives de traitement des rétinopathies proliférantes reposaient sur la destruction hypophysaire par yttrium isotopique). Les hommes devaient avoir un traitement par testostérone en situation d’équilibre.

Même chose pour le traitement par thyroxine avec une T4 en zone d’équilibre. Même commentaire pour la fonction corticotrope (équilibrée par l’hormonothérapie si déficitaire ou apparaissant bien contrôlée au test au synacthène ou une hypoglycémie insulinique).

Trois cent patients randomisés

L’étude est randomisée comprenant des groupes parallèles, dont un placebo, en double aveugle. Les patients sont des patients naïfs avec un déficit en hormone de croissance de l’adulte qui n’ont aucune contre-indication à l’utilisation de l’hormones de croissance (allergie connue au produit, grossesse, lactation, pas d’utilisation chez les hommes dont la partenaire ne prend pas de contraception, tumeur maligne en évolution, syndrome tumoral hypothalamo- hypophysaire hormis les résections anciennes au-delà des 12 mois précédents le démarrage du protocole, maladie aiguë, hépatite B, hépatite C, infection à VIH, maladie rénale et hépatique significative, syndrome de Cushing, insuffisance cardiaque classe 3 et 4 NYHA, antécédent d’acromégalie, corticothérapie anti-inflammatoire, enfin impossibilité socioculturelle et/ou psychologique, pour suivre le traitement).

Dans un des groupes randomisés les patients reçoivent une injection hebdomadaire, dans un autre groupe une injection quotidienne, et enfin dans le dernier groupe un placebo hebdomadaire durant 34 semaines. Au-delà des 34 semaines, il y a eu une extension de 52 semaines durant laquelle les patients du groupe placebo reçoivent soit l’injection hebdomadaires de somapacitan soit l’injection quotidienne de l’hormone de croissance recombinante. Les patients du groupe initialement traités par injection quotidienne, soit poursuivent l’injection quotidienne ou passent à l’injection hebdomadaire de somapacitan.

Les doses d’hormone de croissance injectable quotidiennement étaient les doses standards avec une attention particulière pour les femmes sous estrogènes (impact négatif de l’œstradiol sur le récepteur hépatique de GH à l’origine de la production d’IGF1). La titration a été effectuée selon des algorithmes ciblant la mise à l’équilibre d’IGF1.

Les objectifs étaient la mesure de la composition corporelle par absorptiométrie (DEXA), le dosage d’IGF1 (outre IGF1, BP 3-la protéine vectrice, le profil lipidique, la CRP ultrasensible, l’interleukine 6). La recherche d’anticorps dirigés contre le produit était systématique.
Le screening initial avait sélectionné 457 patients ; 301 ont été randomisés : 121 pour le somapacitan, 119 pour le traitement classique quotidien et 61 pour le placebo. Il y a eu 16 abandons dans le groupe traitement classique. Durant la période d’extension : 114 patients étaient sous somapacitan, 52 patients sous traitement quotidien, 55 patients du groupe placebo ont utilisé le somapacitan, 51 patients du groupe traitement quotidien ont reçu le somapacitan.

Les groupes étaient équivalents pour la moyenne d’âge, le sexe ratio (avec toutefois une petite différence pour le groupe somapacitan qui comprenait plus de femmes sous estrogènes avec des conséquences que nous verrons plus loin), la répartition ethnique, le poids moyen, l’IMC, le tour de taille, le taux d’IGF1, le faible nombre de diabète, le niveau d’insuffisance hypophysaire multiple (très peu de déficits isolés en hormone de croissance) (hormis le groupe placebo qui n’était pas tout à fait équivalent avec souvent des indicateurs plus bas).

À la semaine 34 le somapacitan avait réduit significativement la graisse tronculaire démontrant une supériorité par rapport au placebo avec modification de la composition corporelle, augmentation de la masse musculaire et de la masse maigre, une diminution de la graisse viscérale et une stabilisation de l’IGF1 dans les critères d’équilibre. A la 86e semaine, l’amélioration est consolidée de manière équivalente avec le somapacitan et l’injection quotidienne d’hormone de croissance.

Résultats équivalents à ceux de l’injection quotidienne

Le produit est bien toléré de manière équivalente à l’hormone de croissance quotidienne. Les réactions, rares au demeurant, au niveau du site d’injection étaient équivalentes dans les groupes. Les modifications du métabolisme glucidique étaient à la marge. Il n’a pas été retrouvé d’anticorps anti somapacitan. Il a été trouvé une fois un anticorps non neutralisant dirigé contre l’hormone de croissance dans le groupe traitement classique quotidien. Il a été constaté dans le groupe injection quotidienne, une hémoconcentration avec un facteur confondant en raison du traitement par testostérone qui est un facteur connu de polyglobulie. Une tumeur de la vessie a été découverte à la semaine 80 dans le groupe hormone de croissance quotidienne (patient secondairement passé au somapacitan.)

Dans les limites de l’étude, le contenu minéral osseux est resté inchangé. Concernant les marqueurs métaboliques et inflammatoires, on ne note pas de différence entre les groupes pour le profil lipidique, la CRP ultrasensible et l’interleukine 6 à la semaine 34 et 86.

Dans le groupe, hormone de croissance quotidienne poursuivie sur 86 semaines, on constate une amélioration du tour de taille à la semaine 86.

L’étude montre (heureusement) que le traitement par somapacitan est supérieur au placebo, équivalent globalement au traitement classique quotidien avec un petit avantage à la semaine 34 sur le pourcentage de masse grasse/masse maigre et de masse musculaire.

Certaines différences d’efficacité sur la masse grasse à la semaine 34 sont peut-être à rapprocher du sexe ratio un peu différent dans les groupes (les femmes sous traitement hormonal ayant une petite résistance à l’hormone de croissance ce qui implique une titration plus serrée). Ces différences s’estompent au-delà de la semaine 34.

On pourrait se poser la question de la différence d’efficacité de l’imprégnation hebdomadaire continue en hormone de croissance versus l’injection quotidienne (l’hormone de croissance est sécrétée physiologiquement, de manière cyclique avec des pics). Les résultats de cette étude ont été confrontés à ceux d’une étude précédente qui avait comparé la perfusion sous-cutanée continue d’hormones de croissance versus l’injection quotidienne. Il n’y avait pas de différence.

Dans le même ordre d’idées, les auteurs se posaient la question du risque diabétogène avec l’imprégnation continue en hormone de croissance. Les différences des marqueurs métaboliques sont minimes et il n’y a pas eu de nouveaux cas de diabète durant le protocole pour le groupe somapacitan ; en revanche deux nouveaux cas de diabète sont relevés pour le groupe injection quotidienne.

On ne trouve pas de questionnaire de qualité de vie dans l’article. Toutefois le pourcentage d’adhésion au traitement était plus élevé dans le groupe somapacitan. À vrai dire la qualité de vie est difficile à évaluer vis-à-vis d’un seul paramètre thérapeutique au cours d’un panhypopituitarisme. Il s’agit souvent de patients « fatigués » et exprimant rarement une très bonne forme physique.

L’étude a l’avantage de comparer le produit avec un placebo. En revanche, il n’y a pas d’aveugle pour les patients avec injection quotidienne.

On peut envisager dans ces conditions l’utilisation dans le cadre du strict respect des contre-indications (qui sont les mêmes que celles du traitement conventionnel) et sous couvert d’une surveillance spécialisée (avec une attention particulière pour le risque métabolique dont le diabète ainsi que le risque tumoral), le traitement hebdomadaire par Somapacitan dans les déficits en hormone de croissance de l’adulte. L’objectif est de diminuer les contraintes quotidiennes du patient tout en conservant les mêmes avantages sans créer d’inconvénients supplémentaires.

Dr Edgard Kaloustian

Référence
Johannsson G et coll. ; Once-weekly Somapacitan is effective and well tolerated in adults with GH deficiency : a randomized phase 3 trial. JCEM april 2020,105( 4) 1358-1376

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