Un ancien responsable de l’ANSM tire les leçons de l’affaire Lévothyrox

Paris, le mercredi 28 septembre 2022 – Afin d’améliorer la stabilité du médicament, la formulation du Lévothyrox a été modifiée en 2017, à la demande de l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM). Cependant, s’agissant d’un médicament à marge thérapeutique étroite, cette évolution a provoqué chez un petit nombre de patients des déséquilibres hormonaux transitoires.

Si moins de 1,5 % des malades ont été concernés, compte tenu des deux millions de Français traités par Lévothyrox le nombre de personnes touchées a été relativement élevé. Surtout l’insuffisance de la communication a favorisé la suspicion, voire des théories du complot, tandis que certaines outrances n’ont pas pu être évitées.

Cet emballement regrettable a contribué à faire de la modification de la formulation du Lévothyrox une « affaire sanitaire » quand dans d’autres pays, une communication maîtrisée auprès des médecins afin qu’ils renforcent le suivi de leurs patients les plus à risque a permis une transition en douceur.

Cinq ans après et alors que certaines conséquences judiciaires de cette affaire ne sont pas encore toutes connues, le Pr Philippe Lechat, ex-directeur de l’évaluation des médicaments à l’Agence du médicament, s’est exprimé dans les colonnes du Parisien sur la gestion de cette crise. A l’issue d’une expertise collective, il fut le signataire de la lettre envoyée à Merck demandant une modification de la composition du médicament, afin d’en améliorer la stabilité.

Aujourd’hui, il considère que cette évolution était nécessaire et souhaitable pour la qualité des soins dispensés aux patients et estime que les laboratoires Merck n’ont pas commis de faute en la matière. Il retient a contrario concernant l’ANSM deux failles, si ce n’est des erreurs. D’abord, un défaut de communication certain.

Pourtant, l’ANSM ne pouvait ignorer qu’une substitution du Levothyrox supposait une grande vigilance : sa qualité de médicament à marge thérapeutique étroite lui avait permis d’être exempté de la règle soumettant la dispense de frais (en cas de tiers payant) à l’acceptation de la substitution du princeps par le générique.

« Une information plus marquée aurait probablement évité cette affaire Levothyrox, car les professionnels auraient pu procéder aux nécessaires ajustements posologiques. L’ANSM était convaincue des critères de la bioéquivalence moyenne, et n’a pas réalisé qu’un certain nombre de patients allaient sortir des clous. On a fait, sans le vouloir, une expérimentation à grande échelle » reconnaît sans nuance le Pr Philippe Lechat.

L’insuffisance des études classiques de bioéquivalence pour garantir la bonne tolérance d’un médicament à marge thérapeutique étroite génériqué est l’autre grand enseignement retenu par le Pr Lechat. A l’origine d’une étude sur le sujet publiée cet été dans l’European Journal of drug metabolism and pharmacokinetics, il remarque : « la méthode actuelle de mise sur le marché des génériques (ce qu’est la nouvelle formule du Levothyrox) ne garantit pas la bioéquivalence à l’échelle individuelle. Je m’explique : l’effet thérapeutique d’une substance active est lié à son exposition dans le sang. Mais entre une version initiale et un générique, on accepte une différence de 20 %, en moyenne. C’est là que le bât blesse. Mathématiquement, « moyenne », cela veut dire qu’un tiers, voire 50 % des malades vont sortir de cet intervalle de confiance. Ce fut le cas avec le Levothyrox. Une partie des patients ont vu leur traitement se déséquilibrer ».

Une telle conclusion avait déjà été établie en 2017 par plusieurs équipes. La communication sur ces résultats était cependant complexe : il était important d’éviter d’ébranler la confiance (déjà fragile) des patients dans les médicaments génériques. Néanmoins, « l’affaire du Lévothyrox » pourrait contribuer à utiliser d’autres méthodes « garantissant l’absence d’impact thérapeutique lors du remplacement d’un médicament de référence par un générique » juge Philippe Lechat.