Un autre inhibiteur du point de contrôle immunitaire pour le lymphome de Hodgkin en rechute ou réfractaire

La forme classique du lymphome de Hodgkin est caractérisée par la présence d’un petit nombre de cellules de Reed-Sternberg CD30 positives entourées d’un infiltrat de cellules inflammatoires et de cellules immunitaires. Les cellules de Reed-Sternberg ont des anomalies du nombre de copies du programmed death ligand 1 et 2 (PD-L1/L2) sur le chromosome 9, responsable d’une surexpression des PD-1 ligands sur les cellules tumorales. La conséquence est une régulation négative des réponses cellulaires T, permettant aux cellules tumorales d’échapper à la surveillance immunitaire. Des anomalies du nombre de copies de Jak2, également localisé sur le chromosome 9, conduisent à une augmentation de la signalisation Jak-Stat, induisant aussi une surexpression de PD-L1. Une régulation à la hausse des ligands de PD-1 dans le micro-environnement permet aux cellules de Sternberg d’échapper effectivement à la surveillance immunitaire.

Le nivolumab et le pembrolizumab sont des anticorps monoclonaux qui ont montré une certaine efficacité après échec de chimiothérapies à haute dose, autogreffes de cellules souches et traitement par brentuximab védotine. Cependant les réponses complètes (RC) sont rares et pour la plupart des patients, on constate une progression  dans les 18 mois. Le tislelizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au domaine extracellulaire de PD-1 avec une grande affinité et spécificité, bloquant la liaison de PD-L1 et de PD-L2. Il a été spécifiquement conçu pour minimiser la liaison au récepteur Fc des macrophages, abrogeant la phagocytose anticorps dépendante qui est un mécanisme potentiel de clairance des cellules T et de résistance au traitement anti-PD-1.

L’étude rapportée ici est une phase 2 conduite chez 70 patients chinois atteints de lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire. Les critères d’inclusion étaient : échec ou progression après autogreffe de cellules souches, au moins 2 lignes de chimiothérapie et inéligibilité à l’autogreffe. Tous les patients ont reçu 200 mg de tislelizumab IV toutes les 3 semaines jusqu’à progression, toxicité inacceptable ou fin de l’étude. Cette dose uniforme a été déterminée après analyse pharmacocinétique au cours d’une phase 1.
Les patients sont âgés de 18 à 69 ans (médiane 32) et ont un score OMS de 0 ou 1. Le nombre médian de cycles administrés était de 13 avec une dose intensité de 100 %.

87 % de réponses, complètes chez 63 % des patients

Concernant la fréquence et la sévérité des EI connus au cours des traitements anti PD-1, des réactions à la perfusion ont été rapportées chez 38,6 % des patients avec une résolution dans les 24 heures sans traitement, avec fièvre (38,6 %), tremblements (4,3 %). Les EI d’origine immunologique ont concerné 27 patients (38,6 %). Ils sont thyroïdiens (hypo n = 14, hyper n = 2), pulmonaires (n = 4), cutanés (n = 6), musculo-squelettiques (n = 2), hépatique (n = 1), rénal (n = 1),

Dans une phase 2 portant sur 243 patients traités par nivolumab après échec d’une autogreffe et du brentuximab, le taux de réponse était de 69 % avec 16 % de RC. Dans une cohorte de 210 patients traités par pembrolizumab, le taux de réponse était de 69 % avec 22,4 % de RC. Le taux de réponse observé dans cette étude est de 87 % avec 63 % de RC. Une différence importante dans l’étude rapportée ici concerne la composition ethnique de la population de patients, tous chinois, sachant que des altérations somatiques de l’expression du HLA classe I ou II peuvent être corrélées avec la réponse à l’inhibition de PD-1. Cependant des études faites en Chine avec d’autres inhibiteurs de PD-1 n’ont pas montré des réponses aussi importantes que celles observées ici, allant à l’encontre d’un rôle déterminant de l’ethnicité.

Pr Gérard Sébahoun