Vaccination antigrippale des coronariens : un geste de prévention secondaire ?

La grippe pourrait favoriser les thromboses coronaires aiguës sur des coronaropathies stables  et les accidents vasculaires cérébraux. A ce titre, elle constitue un facteur de risque cardio vasculaire (CV) non traditionnel. De fait, les recommandations médicales, basées essentiellement sur des études observationnelles, enjoignent de pratiquer une vaccination grippale chez les sujets à haut risque CV.
Pour étayer cette recommandation et en préciser son niveau de preuve, une revue systématique avec méta analyse a été effectuée par J A Udell et collaborateurs, à partir d’essais contrôlés randomisés (ECR), dont les résultats viennent d’être publiés dans la livraison du JAMA du 24 Octobre 2013. Elle a été conduite via une recherche systématique de tous les ECR référencés dans MEDLINE (1946- Aout 2013), EMBASE (1947- Aout 2013) et dans le Registre Central des Essais Contrôlés de la Cochrane Library, depuis sa création jusqu’en Aout 2013, sans restriction de langue. Elle a porté également sur des essais non publiés.

Une méta-analyse d’essais randomisés contrôlés

Deux investigateurs indépendants ont, pour chaque article, analysé les données de base et le devenir des patients à haut risque CV avec ou sans vaccination grippale. Les publications retenues pour la méta analyse devaient rapporter des ECR  avec un collectif minimum de 50 adultes, vaccinés, soit de façon standard, soit de façon plus intensive vs placebo ou contrôle. Elles étaient notées de bonne qualité quand elles comportaient une méthode de randomisation appropriée, un masquage de l’allocation et un suivi satisfaisant.

Le critère principal était un critère CV composite associant les décès de cause CV et les hospitalisations pour infarctus du myocarde, AVC, insuffisance cardiaque, angor instable ou geste de revascularisation coronaire en urgence. Toutes les analyses  ont été effectuées en intention de traiter et la forte hétérogénéité des données a été prise en compte. Elles ont été stratifiées selon que les participants avaient ou non présenté un syndrome coronarien aigu (SCA) dans les 12 mois ayant précédé la randomisation. Pour le critère composite principal mais aussi pour des critères secondaires tels que mortalité spécifique ou globale, les auteurs ont calculé le risque relatif (RR) et son intervalle de confiance (IC) à 95 %  ainsi que le nombre nécessaire de traitements (NNT) qui permettait d’éviter la survenue d’un événement pathologique CV.

Sur 2 189 publications répertoriées, 71 ont été potentiellement éligibles. Après exclusions diverses, 12 ECR ont été retenus pour la revue systématique, 6 dans le cadre de la méta analyse primaire comparant vaccination grippale vs placebo ou contrôle, 6 autres dans le cadre d’une méta-analyse secondaire qui visait à comparer la  vaccination standard à d’autres modes de vaccination.

Un bénéfice d’autant plus marqué qu’il y a des antécédents de syndrome coronarien aigu

Les 6 premiers ECR (dont 5 publiés) incluaient 6 735 patients dont 1 753 qui ont reçu une dose de vaccin habituel en intra musculaire, 1 375 un placebo en IM, 1 620 un vaccin vivant atténué par voie nasale, 1 622 un placebo per nasal et enfin 365 témoins. L’âge moyen des participants était de 67 ans ; 51,3 % étaient des femmes et 36,2 % avaient des antécédents cardiaques. Dans ce collectif, à 1 an, 2,9 % des patients vaccinés (n=55) ont présenté un accident CV face à 4,7 % (n=151) des non vaccinés, soit un RR en faveur de la vaccination grippale s’établissant à 0,65 (IC : 0,48-0,86 ; p = 0,003). Le NNT pour prévenir la survenue d’un événement pathologique CV dans l’année suivante a été calculé à 58. Le bénéfice de la vaccination se révèle d’autant plus marqué qu’il y avait des antécédents de SCA : RR dans une telle situation à 0,45 (IC : 0,32- 0,69) contre 0,94 (0,55-1,61) en cas de coronaropathie stable, le NNT s’abaissant alors à 8 (6-13). Les résultats sont identiques avec l’inclusion des données de l’article non publié dans la littérature médicale. A l'inverse il n’est pas constaté de modification significative de la mortalité CV, de l’ordre de 1,3 % en cas de vaccination vs 1,7 % sous placebo, soit un RR à 0,88 (IC : 0,36-1,83). Il en est de même pour la mortalité globale, 1,9 vs 2,1 % (RR : 0,85 ; IC : 0,45-1,61) mais il faut remarquer que la grande majorité des décès ont été d’origine CV.

Six ECR ont comparé la vaccination standard  à d’autres, plus immunogènes. Aucune différence significative ne n’est retrouvée dans le nombre d’événements pathologiques CV non mortels qui a été de 0,39 vs 0,60, soit un RR calculé à 0,72 pour un IC entre 0,42 et 1,13 (p = 0,16).
Ainsi, cette vaste méta-analyse ayant inclus  6 375 adultes dont le risque CV était variable confirme-t-elle que la vaccination grippale diminue le risque de survenue d’événements pathologiques graves CV dans l’année suivante, et ce d’autant plus que les patients vaccinés avaient présenté un SCA dans les mois ayant précédé la vaccination. Le mécanisme physio pathologique de cet effet protecteur reste toutefois mal précisé. Il est possible que la grippe  favorise la rupture de plaques athéromateuses instables ou majore le nombre d’arythmies, de poussées de décompensation cardiaque ou de myocardites chez des malades déjà très fragiles.

Moins d’événements CV graves avec la vaccination, essentiellement pour les sujets à risque élevé

Dans la littérature, on retrouve de rares ECR, souvent avec un collectif faible, qui avaient déjà évalué le bénéfice de la vaccination grippale en prévention secondaire. Le premier, l’essai FLU- VACS (Flu Vaccination Acute Coronary Syndrom) avait mis en évidence, à partir d’un collectif de 301 patients porteurs d’une cardiopathie ischémique stable, une baisse, après vaccination, de la mortalité CV et du nombre d’infarctus, d’angor instable ou de gestes de revascularisation coronarienne en urgence. Ultérieurement, l’essai FLUCAD (Influenza Vaccination in Secondary Prevention for Coronary Ischemics Events in Coronary Artery Disease), ayant porté sur 658 patients, n’a pu déceler de différence significative quant à la mortalité spécifique CV, ni pour un critère composite. Il en est allé de même pour l’essai IVCAD (Efficacy of Influenza Vaccin in Reduction CV Events in Patients with Coronary Artery Disease), étude mono centrique ayant inclus 206 patients durant les années 2007- 2008. Ces 2 derniers essais  ont toutefois porté sur des populations à faible risque CV, cet élément pouvant expliquer les résultats non significatifs entre les 2 groupes dans ces 2 études.

Par opposition, la récente méta-analyse confirme  l’intérêt de la vaccination grippale, notamment en cas de SCA  récent. Il faut toutefois remarquer que les travaux retenus dans cette revue systématique n’ont comporté qu’un nombre restreint de patients et donc d’événements CV majeurs, qu’ils  ont pu avoir des biais, qu’il existait entre eux une forte hétérogénéité, enfin qu’ils ont inclus des patients en prévention primaire avec d’autres en prévention secondaire.

Ces limites rappelées, il est possible  de conclure que la vaccination grippale diminue le risque de survenue, à 1 an, d’événements pathologiques CV chez des patients à  risque élevé. Des travaux à venir, multicentriques et de puissance adaptée devront confirmer ces résultats et donc l’efficacité de cette vaccination peu onéreuse, d’administration aisée et bien tolérée chez des malades à haut risque CV.

Pierre Margent

Référence
Udell J A et coll. : Association between Influenza Vaccination and Cardiovascular Outcomes in High - Risk Patients. A meta analysis. JAMA, 2013; 310: 1711- 1720.

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