Un autre éclairage sur la maladie d’Alzheimer grâce aux cellules souches pluripotentes induites

La maladie d'Alzheimer (MA) affecte à l'heure actuelle quelque 850 000 personnes en France et on évalue le nombre de malades qui seront concerné en 2020 à 1,2 million. Le cerveau des malades se caractérise notamment par l’accumulation de peptide amyloïde β, et des enchevêtrements neurofibrillaires de protéine tau phosphorylée (p-tau), bien que la relation de causalité entre ces facteurs ne soit pas claire. L’étude de la pathogenèse est rendue difficile par la disponibilité limitée en neurones vivants provenant de patients et les difficultés de modélisation de la forme sporadique de la maladie.

Une équipe internationale dirigée par le Pr Lawrence Goldstein de l’Université de Californie surmonte ces obstacles grâce à la technologie des cellules souches pluripotentes induites (iPSCs, Induced Pluripotent Stem Cells). Elle permet aux auteurs de reprogrammer des fibroblastes primaires de 2 patients atteints de MA familiale causée par une duplication du gène APP de la protéine précurseur de l’amyloïde, 2 patients atteints de MA sporadique et de 2 sujets témoins indemnes de démence pour produire des cultures de neurones. Les lignées d’iPSCs sont obtenues par transfert, à l’aide d’un vecteur rétroviral, des gènes OCT4, SOX2, KLF4, c-MYC et dans un tiers des cultures EGFP. Trois lignées clonales sont produites à partir de chaque individu. Après différenciation plus de 90 % des cellules purifiées sont des neurones dont les scientifiques démontrent les propriétés électrophysiologiques normales et qui forment des synapses fonctionnelles.

Les neurones dérivés des iPSCs à partir des 2 patients atteints de MA familiale et de l’un des deux souffrant de MA sporadique présentent par rapport aux contrôles des caractéristiques spécifiques de la pathogenèse de la MA : concentrations élevées en peptide amyloïde β(1–40), en protéine p-tau et en glycogène synthase 3β active (aGSK-3β, responsable de la phosphorylation de tau au site Thr231).
Partant du fait que des corrélations étroites entre ces 3 marqueurs sont observées dans ces neurones, les auteurs les soumettent à l’action d’inhibiteurs de β- et de γ-secrétase (responsables du clivage de l’APP en peptides amyloïde β et évalués aussi dans le traitement de la maladie). De façon intéressante les inhibiteurs de β-secrétase, et pas ceux de γ-secrétase diminuent les taux de aGSK-3β et de p-tau, ce qui semble suggérer une relation directe, inconnue jusqu’ici, entre le clivage protéolytique de l’APP (mais non le peptide amyloïde lui-même) d’une part et d’autre part l’activation de la GSK-3β et la phosphorylation de tau dans les neurones.

En conclusion, « la technologie des iPSCs peut être utilisée de concert avec l’étude d’échantillons post-mortem et les modèles animaux pour étudier la pathogenèse précoce de la MA et les réponses pharmacologiques dans la maladie familiale et sporadique », déclarent les auteurs. Leur étude suggère de plus « un rôle causal de la voie du clivage de l’APP dans la phosphorylation de tau dans les neurones humains », impliquant d’autres produits de clivage que le peptide amyloïde β. Ceux-ci pourraient être le CTFβ (fragment C terminal de l’APP sensible à la β secrétase), et la voie de formation précoce d’endosomes aberrants.

Dominique Monnier

Référence
Israel MA et coll. : Probing sporadic and familial Alzheimer’s disease using induced pluripotent stem cells. Nature 2011. Publication avancée en ligne le 25 janvier 2012. doi:10.1038/nature10821

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