Effets favorables d’une chimioradiothérapie préopératoire dans le cancer de l'œsophage

Le cancer de l'œsophage atteint plus de 480 000 malades/an dans le monde et est responsable d'une mortalité très élevée, supérieure à 400 000 décès annuels. Même avec des indications opératoires parfaitement posées, au terme d'un bilan d'extension exhaustif, il s'avère que plus de 25 % des malades opérés ont des marges de résection postopératoires positives (R1) et que la survie globale ne dépasse que rarement 40 % à 5 ans.

Dans de telles conditions, le recours à une chimio radiothérapie première (CT-RX) néo adjuvante a été proposée mais son efficacité reste mal définie, sans apparemment de bénéfice net notable sur la survie globale, encore qu'une méta analyse ait fait état d'un gain sous traitement néo adjuvant, au prix d'une morbi-mortalité accrue.

Un essai de phase II des mêmes auteurs, associant radiothérapie et chimiothérapie à base de carboplatine et de paclitaxel, ayant mis en évidence un moindre taux de R1 au prix d'une iatrogénie faible, une plus vaste étude multicentrique, de phase III, randomisée et contrôlée a été mise en route par le groupe CROSS (Chemoradiotherapie for œsophageal cancer followed by surgery study group) afin de comparer une CT-RX préopératoire suivie d' une chirurgie seconde à une chirurgie d' exérèse simple chez des patients porteurs d'un cancer de l' œsophage ou de la jonction cardio-tubérositaire potentiellement curable chirurgicalement. Tous avaient un cancer histologiquement prouvé, adénocarcinome, malpighien ou plus rarement à grandes cellules peu différenciées. La limite supérieure de la lésion se situait au moins à 3 cm en dessous du sphincter supérieur de l'œsophage. Les tumeurs gastriques proximales avec envahissement œsophagien minime étaient exclues. La longueur et la largeur de la tumeur ne dépassaient pas respectivement 8 et 5 cm. Enfin, il s'agissait de cancers de stade T1N1 ou T2-T3 , N0-NI sans métastases (M0). Les participants étaient âgés de 18 à 75 ans ; leur état général était bon (score OMS ≤ 2 ) ; leur perte pondérale inférieure à 10 kg et enfin, leurs grandes fonctions biologiques peu perturbées. Tous avaient donné leur consentement écrit à l'entrée dans l'essai.

Carboplatine, paclitaxel et radiothérapie

La CT a consisté en l' administration hebdomadaire pendant 5 semaines, de J1 à J29, de carboplatine avec une aire sous la courbe de 2 mg/m2 et de paclitaxel sur une base de 50mg/m2, administrés après prémédication par voie intra-veineuse, le plus souvent sans nécessité d' hospitalisation. La RX concomitante a délivré 41,5 Gy en 23 fractions de 1,8 Gy, 5 jours par semaine, avec un début à J1 du premier cycle. Dans le groupe chirurgical, l'œsophagectomie a été pratiquée le plus rapidement possible après la randomisation ; dans le groupe CT-RX, elle a été effectuée en moyenne 4 à 6 semaines après la clôture du traitement néo adjuvant. Le suivi a été trimestriel la première année, puis semestriel puis annuel de la deuxième à la cinquième année. Toutes les données ont été collectées en intention de traiter, le critère essentiel étant la survie globale appréciée du jour de la randomisation au décès ou à la fin du suivi en Décembre 2010 (ce dernier, pour chaque patient ayant été au minimum de 2 ans).

Entre Mars 2004 et Décembre 2009 ont été ainsi randomisés 368 patients, 180 dans le bras CX-RT, 188 dans celui chirurgie exclusive. Il n' y avait pas de différence quant à l'âge, le sexe, le type histologique, la stadification, l' extension ganglionnaire ni le statut OMS. L' âge moyen était de 60 ans avec une nette prédominance masculine dans les 2 bras. La plupart des sujets (75 %) présentaient un adénocarcinome. La tumeur touchait préférentiellement l' œsophage distal (58 %) et la jonction œsogastrique (24 %). Respectivement 65 et 64 % des malades avaient une extension ganglionnaire locorégionale (N+). Dans le groupe CT-RX, 91 % des participants ont reçu l'intégralité de la CT durant les 5 semaines de traitement et 92 % ont eu l'intégralité des doses prévues de RX. Les effets secondaires ont été essentiellement à type de leucopénie, anorexie et asthénie. Douze effets toxiques de grade III et 1 de grade IV ont été à déplorer. Un malade est décédé par perforation œsophagienne entre la fin du traitement néo-adjuvant et l'intervention. Au total, 94 % des patients ont pu être secondairement opérés, en moyenne au 97ème jour face à 99 % de ceux du groupe chirurgie exclusive, en moyenne, dans ce groupe, 24 jours après la randomisation.

Près de 30 % de réponses anatomopathologiques complètes avec le traitement néo-adjuvant

En per opératoire, une exérèse complète s'est avérée impossible dans 4 % des cas vs 13 % dans le groupe chirurgical, soit une différence hautement significative (p = 0,002). Par contre, la morbi-mortalité a été identique dans les 2 bras, de l'ordre de 4 %. Il importe de noter que les marges opératoires étaient saines (R0) pour 92 % des patients traités par CT-RX néo adjuvante vs 65 % de ceux avec chirurgie exclusive (p = 0,001). Avec une moyenne de 15 ganglions prélevés en per opératoire, il y a eu 31 % de N+ dans le groupe CT-RX face à 75 % dans l'autre (p < 0,001). Enfin, une réponse anatomo-pathologique complète (ypT0N0) a été observée pour 29 % des patients ayant bénéficié de la CT-RX préopératoire, plus souvent en cas d'épidermoïde qu'en cas d'adénocarcinome. La durée moyenne de suivi a été de 45,4 mois (25,5- 80,9). Durant cette période, 61 décès sont survenus dans le groupe néo-adjuvant (dont 52 par reprise évolutive) et 83 dans le groupe chirurgie seule (dont 78 par cancer). En intention de traiter, la moyenne globale de survie s'établit à 49,4 mois dans le groupe CT-RX vs 24 mois dans l'autre, soit un p à 0,003. A Un an, le taux de survie était respectivement de 82 et de 70 % ; à 5 ans, de 47 vs 34 %. Aucune différence en fonction du type histologique n’a été notée dans le groupe traité en néo adjuvant.

Les conclusions de cette large étude randomisée sont donc les suivantes : un traitement néo adjuvant associant radio et chimiothérapie préopératoire entraîne, dans les cancers de l' œsophage ou de la jonction cardio tubérositaire accessibles à une chirurgie première, une amélioration notable de la survie sans progression, sans iatrogénicité marquée ni morbi mortalité postopératoire accrue. Alors même que l'essai avait été conçu pour déceler une éventuelle différence entre les groupes de 6 mois de survie, cette dernière a été considérablement plus importante, que celle anticipée et que celle observée dans des études antérieures avec pour le bras CT-RX un effet indéniable du traitement adjuvant. Deux éléments sont aussi à signaler, en faveur de ce type de traitement: le nombre considérable de réponses histologiques complètes et également l'importance du taux de marges saines (R0) en per opératoire.

Ainsi, 5 cycles de chimiothérapie par carboplatine-paclitaxel associés à 41,4 Gy de radiothérapie simultanée, entraînent, sans complications excessives, une amélioration considérable de la survie globale des cancers œsophagiens ou de la jonction accessibles à un acte chirurgical.

Dr Pierre Margent

Référence
van Hagen P et coll. : Preoperative chemo radiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med. 2012 ; 366 : 2074-2084.

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