Covid-19 et corticoïdes : Dr Jekyll and M. Hyde

La pandémie précipite la recherche de traitements efficaces et de facteurs prédictifs de mauvais pronostic : plasma de convalescents, inhibiteurs de la Janus kinase (JAK), glucocorticoïdes… À ce jour, la corticothérapie de courte durée a fait montre de son efficacité dans les formes graves en réduisant la mortalité de 25,7 % à 22,9 % (risque relatif RR = 0,83 ; intervalle de confiance à 95 % IC 95 % 0,75 – 0,93), à la posologie de 6 mg de dexaméthasone (équivalent à 40 mg de prednisone) par jour pendant 10 jours maximum. Ces résultats sont encore plus frappants chez les patients oxygéno-requérants. (RR 0,82 ; IC 95 % 0,72 – 0,94) ou sous ventilation invasive (RR 0,64 ; IC 95 % 0,51 – 0,81). Par contre, aucun bénéfice n’a été démontré chez les patients ne nécessitant pas d’assistance ventilatoire.

Une dichotomie intrigante

Par contre, il a été démontré que la corticothérapie au long cours augmente la probabilité d'hospitalisation pour Covid-19 chez les patients atteints de maladies rhumatismales, traités par 10 mg ou plus d'équivalent de prednisone avec un rapport de cotes ajusté (OR) de 2,05 ; IC 95 % ; 1,06 - 3,96. De plus, les patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin, quelle que soit la dose de glucocorticoïdes systémiques, présentent une probabilité accrue de décès liés à Covid-19. Cet effet délétère a même été signalé avec les corticoïdes inhalés (BPCO, asthme) avec un risque accru de décès par Covid-19 par rapport aux patients qui prenaient d'autres médicaments inhalés. 

Ces effets contradictoires des glucocorticoïdes font penser à ceux du système immunitaire lui-même : l'immunodéficience est tout aussi nocive que son contraire, l'immunité excessive, comme l'illustrent les maladies auto-immunes mais aussi les réactions inflammatoires systémiques lors de la Covid-19.

Une contradiction qui mime celle de nos réponses immunitaires

Les glucocorticoïdes réduisent le nombre de cellules T effectrices mais peuvent augmenter celui des cellules T régulatrices, ce qui témoigne de la sophistication des actions des concentrations supraphysiologiques de glucocorticoïdes sur l'immunité. Toutefois, le rôle des glucocorticoïdes endogènes dans le contrôle des réponses immunitaires dépend du contexte. Ainsi, un stress aigu induit l'activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) et supprime la production de glucocorticoïdes, alors qu’un stress chronique, qui perturbe différemment l'axe HHS, peut déclencher l'apparition d'une maladie auto-immune.

Cette situation met en évidence l'impact supplémentaire du temps qui passe, ou de la chronicité, sur le résultat net de l'interaction entre glucocorticoïdes et immunité.

En serait-il de même des effets divergents de la corticothérapie aiguë qui améliore le pronostic de la Covid-19 grave versus la corticothérapie chronique qui l’aggrave, en raison de la posologie, du moment ou d'autres facteurs ?

Tout ce que je sais, c’est que je ne sais pas tout

Nombre d’études indiquent une surproduction massive de plusieurs cytokines en phase aiguë de la Covid-19, témoin d’une hyper-inflammation sur laquelle les effets des thérapies anti-cytokines ciblées telles que le tocilizumab (récepteur anti-interleukine 6) n'ont pas été démontrés. Par contre, les glucocorticoïdes ont des effets immunitaires très étendus par leur action directe sur le facteur de transcription de promiscuité NF-κB ainsi que sur l'induction de protéines anti-inflammatoires telles que la glucocorticoid-induced leucine zipper (GILZ). En attendant d’identifier les principales cytokines responsables de l’aggravation de la Covid-19, il se pourrait que ce ciblage large s’avère plus efficace. En effet, des études sur le rat suggèrent que les effets du double blocage des cytokines pourraient être plus importants que ceux du blocage de cytokines individuelles.

Cette piste semble étayée et également confirmée par les preuves - bien que limitées - que les inhibiteurs de la kinase JAK tels que le baricitinib bloquant plusieurs cytokines, peuvent être bénéfiques dans le traitement de la Covid-19.

Les effets des glucocorticoïdes sur la voie de l'IFN ne sont pas tous élucidés

La suppression de l'interféron de type I (IFN) par neutralisation des auto-anticorps anti-IFN - qui dans certains cas sont même antérieurs à l'infection par le SARS-COV-2 - est fortement corrélée au mauvais pronostic de la Covid-19. Or, les IFN de type I sont un élément crucial de la réponse immunitaire innée à l'infection virale.

De faibles concentrations pharmacologiques de glucocorticoïdes, telles que celles obtenues avec la corticothérapie orale, ne semblent pas supprimer la production d'IFN, car l'activation dépendante du récepteur Toll-like de NF-κB pendant la transcription de l'IFN échappe à l'inhibition des glucocorticoïdes. Cependant, les glucocorticoïdes suppriment les conséquences de la ligation des récepteurs de l'IFN - généralement mesurée par l'expression du gène de l'IFN - y compris pendant une infection respiratoire virale. De tels effets peuvent entraîner une augmentation de la réplication virale, un autre facteur de risque de mauvais pronostic lors de la Covid-19.

Une limitation de l'activation des lymphocytes T et B

Les niveaux de base du médiateur des glucocorticoïdes GILZ limitent l'activation des lymphocytes T et B, ce qui rend compte des réponses immunitaires adaptatives plus faibles au cours des premiers stades de l'infection chez les patients prenant des glucocorticoïdes, ce qui pourraient également entraîner une charge virale plus élevée.

Dans l’attente d’un profilage biologique intensif

En fin de compte, d'innombrables hypothèses pourraient expliquer la divergence entre les effets aigus bénéfiques et les effets chroniques nocifs des glucocorticoïdes sur la Covid-19 ; la résolution de cette contradiction passera par un profilage biologique intensif.

Une forte suppression de la réponse hyper-inflammatoire aberrante pendant la Covid-19 aiguë grave est bénéfique, mais cet effet n'a été démontré que pendant une période critique de gravité de la maladie, et cette constatation est en contradiction avec un risque plus élevé chez les patients sous corticothérapie chronique à faible dose.

Même dans l’hypothèse utopique d’une vaccination généralisée, la Covid-19 restera une menace pour un sous-ensemble de patients, y compris chez ceux qui reçoivent une corticothérapie au long cours pour une maladie auto-immune. Il convient donc de clarifier les effets divergents des traitements tels que les glucocorticoïdes.  

Dr Bernard-Alex Gaüzère

Référence
Robinson PC, Morand E : Divergent effects of acute versus chronic glucocorticoids in COVID-19. Lancet Rheumatol., 2021publication avancée en ligne le 18 janvier. doi.org/10.1016/S2665-9913(21)00005-91

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Vos réactions (1)

  • Rien de bien nouveau

    Le 25 janvier 2021

    La corticothérapie flash est strictement atoxique tandis que au long cours elle est très iatrogène. La Covid n'y échappe évidemment pas. Les corticoïdes sont très efficaces pour stopper un emballement immunitaire durant quelques heures, mais leur continuation durant plusieurs jours dérègle toute l'homéostasie physiologique.
    C'est d'ailleurs le problème général de la thérapeutique : beaucoup de médicaments sont très utiles en prise brève et très néfastes en prise chronique : les antalgiques, les somnifères, les IPP...

    Dr Pierre Rimbaud

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