Hydrocortisone et choc septique, le chant du cygne ?

Chaque année dans le monde, le sepsis touche 55 millions de personnes et cause 11 millions de décès. Les corticostéroïdes ont été évalués en tant que traitement d'appoint du choc septique depuis plus de 50 ans, mais, malgré cet important corpus de recherche, l'incertitude persiste quant à leur efficacité sur la mortalité. Deux essais contrôlés randomisés récents (APROCCHSS et ADRENAL), suffisamment puissants, étudiant chez des adultes en choc septique les effets de 200 mg d'hydrocortisone intraveineux (IV) pendant 7 jours, ont rapporté des effets contradictoires sur la mortalité.

Cependant, tous deux ont révélé une inversion plus rapide du choc et un sevrage plus précoce de la ventilation mécanique avec le glucocorticoïde. Depuis la publication de ces travaux, plusieurs méta-analyses des essais cliniques ont fait état de résultats divergents concernant l'effet des glucocorticoïdes sur la mortalité, bien que des effets bénéfiques aient été signalés concernant la durée du séjour en unité de soins critiques (USC), la durée du choc et la durée de la ventilation mécanique.

Le sepsis est défini par une approche syndromique qui ne tient pas compte de la pathobiologie, de l'hétérogénéité des patients ou de la complexité de la réponse de l'hôte. Par conséquent, les effets thérapeutiques des glucocorticoïdes dans certains sous-groupes de patients ou dans des contextes particuliers pourraient avoir été omis. La méta-analyse sur données individuelles (au niveau du patient) présente des avantages par rapport à la méta-analyse au niveau de l'essai, notamment la possibilité de définir des critères d'inclusion et d'exclusion cohérents, d'évaluer des sous-groupes définis de manière cohérente dans les études et de procéder à une analyse temporelle.

Une méta-analyse sur données individuelles

D’où l’intérêt de cette méta-analyse internationale au niveau du patient. Les auteurs ont regroupé les données individuelles de patients issues d'essais sur le choc septique portant sur l'utilisation complémentaire d'hydrocortisone IV. Le résultat principal était la mortalité à 90 jours toutes causes confondues, qui a également été analysé dans des sous-groupes prédéfinis.

Les résultats secondaires comprenaient la mortalité à la sortie de l'USC et de l'hôpital, à 28 et 180 jours, ainsi que les jours sans vasopresseurs, sans ventilation mécanique et sans défaillance d'organe. Les événements indésirables comprenaient la surinfection, la faiblesse musculaire, l'hyperglycémie, l'hypernatrémie et l'hémorragie gastroduodénale.

Pas de diminution de la mortalité

Parmi les 24 essais éligibles (n = 8 528), 17 (n = 7 882) ont fourni des données individuelles sur les patients et 7 (n = 5 929) des données de mortalité à 90 jours. Le risque relatif (RR) marginal de mortalité à 90 jours de l'hydrocortisone par rapport au placebo a été de 0,93 (intervalle de confiance à 95 % IC à 95 % 0,82 à 1,04 ; p = 0,22 ; certitude modérée).

Il a été de 0,86 (IC à 95 % 0,79 à 0,92) pour l'hydrocortisone associée à la fludrocortisone et de 0,96 (IC à 95 % 0,82 à 1,12) sans fludrocortisone. Il n'y a pas eu d'effet différentiel significatif du traitement entre les sous-groupes. L'hydrocortisone a été associée à peu ou pas de différence dans les résultats secondaires, à l'exception du nombre de jours sans vasopresseur (différence moyenne 1,24 jour ; IC à 95 % 0,74 à 1,73 ; certitude élevée).

L'hydrocortisone n'a pas été associée à une augmentation du risque de surinfection (RR 1,04 ; IC à 95 % 0,95 à 1,15 ; faible certitude), d'hyperglycémie (RR 1,05 ; IC à 95 % 0,98 à 1,12 ; faible certitude) ou d'hémorragie gastroduodénale (RR 1,11 ; IC à 95 % 0,83 à 1,48 ; faible certitude).

En revanche, elle peut être associée à une augmentation du risque d'hypernatrémie (RR 2,01 ; IC à 95 % 1,56 à 2,60 ; faible certitude) et de faiblesse musculaire (n = 2 647 ; RR 1,73 ; IC 95 % 1,49 à 1,99 ; faible certitude).

Des qualités et des défauts

Le protocole prédéfini avec plan d'analyse statistique, la recherche documentaire exhaustive, l’exclusion d’une liste d'études accompagnée de justifications et une bonne représentativité de la population mondiale présentant un choc septique sont autant de points forts pour cette méta-analyse des données individuelles. Cependant, la période de 20 ans entre le premier et le dernier essai publié, avec des changements notables dans les pratiques cliniques dans l’intervalle, et des données individuelles disponibles dans 17 essais alors que les données sur la mortalité toutes causes confondues à 90 jours ne l'étaient que dans 7 essais, constituent des limites. De plus, les résultats de l'analyse des sous-groupes doivent être interprétés avec prudence en raison du nombre important de ceux-ci et de la possibilité d'une puissance insuffisante. Il en est de même pour les résultats concernant les complications, car ces informations n'étaient disponibles que pour un nombre limité de malades.

Enfin, les différences dans les profils d'expression génomique induits par le sepsis peuvent affecter la mortalité. Ainsi, les sujets immunocompétents pourraient avoir une mortalité plus élevée en cas de traitement par glucocorticoïdes que les malades immunodéprimés, mettant ainsi en évidence l'hétérogénéité clinique et biologique du choc septique.

S’il semble que les glucocorticoïdes n’apportent pas de bénéfice pour tous les malades sur la mortalité à 90 jours, des biomarqueurs innovants pourraient être utiles pour identifier les patients susceptibles de bénéficier d'une corticothérapie.

Dr Bernard-Alex Gaüzère

Référence
Pirracchio R., Annane D., Waschka A, K. et al. Patient-Level Meta-Analysis of Low-Dose Hydrocortisone in Adults with Septic Shock. NEJM Evid, 2023; 2 (6). Published May 22, 2023. DOI: 10.1056/EVIDoa2300034

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