Les promesses du tirzépatide pour le traitement de l’obésité

Si l’obésité est une maladie chronique à part entière, qui justifie la mise en place de stratégies thérapeutiques efficaces, il faut bien reconnaître que sa pharmacothérapie a connu bien des déboires au cours des décennies écoulées. Qu’à cela ne tienne : l’énormité du marché et la gravité de la maladie ont contribué au maintien d’une recherche active orientée vers les nombreuses voies biologiques qui participent à sa pathogénie.

La piste des incrétines

La voie des agonistes des récepteurs du GLP-1 (glucagon-like peptide-1) a été particulièrement ciblée et il en a été de même pour celle du GIP (Glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Il est vrai que ces deux hormones intestinales appelées gluco-incrétines sont sécrétées au prorata des apports en nourriture et qu’elles ont des effets à la fois complexes et multiples sur l’organisme. Le GLP-1 stimule la sécrétion pancréatique d’insuline par les cellules bêta, tout en inhibant celle du glucagon, mais ses effets sont aussi extrapancréatiques, par le biais d’un ralentissement du transit gastrique et d’une augmentation de la sensation de satiété. Le GIP, pour sa part, a des effets voisins quoique atténués au cours du diabète de type 2 notamment en cas de contrôle glycémique médiocre. Les agonistes pharmacologiques des incrétines ont d’abord été évalués au cours de cette maladie, mais il est rapidement apparu qu’ils étaient à même de réduire le surpoids et d’améliorer le profil lipidique. Le tirzépatide a un profil pharmacologique bien attrayant puisqu’il est un agoniste à la fois des récepteurs du GLP-1et du GIP, de quoi ouvrir des perspectives dans la gestion du risque cardiométabolique.

Un essai randomisé de phase 3 concluant

Un essai randomisé de phase 3, mené à double insu contre placebo, a permis de tester son efficacité dans la prise en charge de l’obésité de l’adulte. Ont été inclus 2 539 patients chez lesquels l’indice de masse corporelle (IMC) était ≥ 30 kg/m2 ou ≥ 27 kg/m2 mais avec au moins une complication imputable au surpoids. Le diabète constituait un critère d’exclusion. Les participants ont été répartis en quatre groupes, dont un placebo et trois traités par le tirzépatide aux doses respectives de 5 mg, 10 mg ou 15 mg administrées à raison d’une injection sous-cutanée hebdomadaire, ceci pendant 72 semaines. Deux critères d’efficacité ont été retenus : d’une part, la diminution du poids (en %) par rapport à l’état basal, d’autre part, une réduction d’au moins 5 % du poids. L’analyse des données a été réalisée dans l’intention de traiter.

Lors de l’inclusion, le poids corporel moyen était de 104,8 kg, l'IMC moyen de 38,0 kg/m2 et dans 94,5 % des cas, l’IMC était ≥ 30 kg/m2, ce qui démontre la large prédominance de l’obésité avérée au sein de cette cohorte. La perte de poids entre l’état basal et la 72e semaine a été estimée en moyenne à -15,0 % (intervalle de confiance à 95 % [IC], -15,9 à -14,2), avec une dose hebdomadaire de 5 mg de tirzépatide. Les doses supérieures ont eu un effet plus conséquent, soit -19,5 % (IC 95 %, -20,4 à -18,5) avec 10 mg et -20,9 % (IC 95 %, -21,8 à -19,9) avec 15 mg contre -3,1 % (IC 95 %, -4,3 à -1,9) avec le placebo (p < 0,001 dans les trois cas de figure).

Perte de poids d’au moins 20 % chez plus d’un patient sur deux

Le pourcentage de participants chez lesquels la réduction de poids a été d’au moins 5 % a atteint selon la dose (5, 10 ou 15 mg) 85 % (IC 95 %, 82 à 89), 89 % (IC 95 %, 86 à 92) et 91 % (IC 95 %, 88 à 94), versus 35 % (IC 95 %, 30 à 39) dans le groupe placebo. Dans les groupes 10 mg et 15 mg, la perte de poids a été d’au moins 20 % chez au moins un patient sur deux (respectivement 50 % et 57 %), un chiffre à comparer aux 3 % du groupe placebo (p < 0,001 dans toutes les comparaisons. En matière d’acceptabilité, les effets indésirables les plus fréquents ont impliqué le tractus gastro-intestinal et ont été considérés comme légers ou modérés, observés le plus souvent lors de l’augmentation de la dose du médicament. Ils ont conduit à l’arrêt du traitement dans respectivement 4,3 %, 7,1 % et 6,2 % des cas dans les groupes 5 mg, 10 mg et 15 mg, versus 2,6 % dans le groupe placebo.

Au terme de cet essai randomisé de 72 semaines, Il apparaît que le tirzépatide, administré à raison d’une injection sous-cutanée hebdomadaire, permet d’obtenir une réduction à la fois substantielle et durable du poids corporel chez des patients majoritairement atteints d’une obésité importante non compliquée de diabète de type 2.

Un espoir et des questions

Cet agoniste des récepteurs du GLP-1et du GIP va-t-il transformer la prise en charge de cette maladie chronique ? La question se pose, mais la fin de partie n’est pas pour autant jouée, car il faut évaluer le rapport efficacité/acceptabilité à beaucoup plus long terme pour y parvenir. De fait, quelle sera la durée optimale du traitement ? Faut-il envisager un traitement à vie ? Quels seront les effets à l’arrêt éventuel de ce dernier ? Autant de questions (et bien d’autres) qui méritent des réponses précises avant de chanter victoire, face à une maladie chronique qui a jusqu’ici tenu en échec toutes les tentatives de pharmacothérapie…

Dr Peter Stratford

Référence
Jastreboff AM et coll. : Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J 2022 ; publication avancée en ligne le 4 juin. doi: 10.1056/NEJMoa2206038. 

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Vos réactions (4)

  • Quels sont les objectifs du TRT de l'obésité ?

    Le 13 juin 2022

    Aucune information sur l'aspect diététique de ces groupes pas plus que sur la cinétique de la perte mais aussi de la composition corporelle et du périmètre abdominal. Les patients ont-ils modifié leurs comportements ? L'objectif de la perte de poids dans l'obésité, n'est-il point de perdre de la masse grasse, et de plus abdominale, en modifiant son comportement?

    Dr Christian Trape

  • Obésité

    Le 14 juin 2022

    On peut parier que les fabricants de ces médicaments ont beaucoup d’actions dans l’industrie agro-alimentaire.

    Dr Alain Fourmaintraux

  • La vie est bien faite !

    Le 14 juin 2022

    "Qu’à cela ne tienne : l’énormité du marché et la gravité de la maladie ont contribué au maintien d’une recherche active orientée vers les nombreuses voies biologiques qui participent à sa pathogénie".
    L'énormité du marché: tout est dit.
    L'explosion mondiale de l'obésité, conséquence bien connue de l'association malbouffe + perturbateurs endocriniens + cocktail de pesticides, devient une manne pour l'industrie pharmaceutique, elle-même commercialisant les dits pesticides.
    Elle est pas belle la vie?

    Metabolic Effects of a Chronic Dietary Exposure to a Low-Dose Pesticide Cocktail in Mice: Sexual Dimorphism and Role of the Constitutive Androstane Receptor

    Céline Lukowicz, Sandrine Ellero-Simatos, Marion Régnier, Arnaud Polizzi, Frédéric Lasserre
    , Alexandra Montagner, Yannick Lippi, Emilien L. Jamin, Jean-François Martin, Claire Naylies, Cécile Canlet, Laurent Debrauwer, Justine Bertrand-Michel, Talal Al Saati, Vassilia Théodorou
    Nicolas Loiseau, Laïla Mselli-Lakhal, Hervé Guillou, and Laurence Gamet-Payrastre
    Published:25 June 2018CID: 067007https://doi.org/10.1289/EHP2877

    Dr J-J Perret

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