Leurrer le virus de la Covid-19, une brillante idée ?

En l’état actuel de nos connaissances sur le mode d'invasion des cellules humaines par le SRAS-CoV-2, la liaison de la glycoprotéine virale du spike au récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (hACE2) humaine et la protéase trans-membranaire cellulaire Serine 2 (TMPRSS2) jouent un rôle central dans la pénétration du virus dans nos cellules. Le principe du blocage de l'interaction entre le hACE2 et la protéine de pointe du virus a été validé. En effet, l'inhibition des infections par le SRAS-CoV-2 dans les tissus humains artificiels à l'aide d'ACE2 soluble de qualité clinique a récemment été démontrée. De même, une mini-protéine stable artificielle imitant trois hélices de hACE2 pour bloquer les pics du SARS-CoV-2 a été décrite, mais sa capacité à bloquer l'infection virale n'a pas été démontrée.

Les peptides sont reconnus comme agents thérapeutiques prometteurs dans le traitement de diverses pathologies

Le temps presse, mais le développement d'un médicament spécifique à la vitesse d'une pandémie est une rude tâche et ce médicament spécifique ne peut pas être une petite molécule. C’est alors que les peptides apparaissent comme une solution possible pour la conception et le développement à la vitesse d'une pandémie. Les peptides sont largement reconnus comme des agents thérapeutiques prometteurs pour le traitement de diverses pathologies telles que le cancer et les maladies métaboliques, infectieuses ou cardiovasculaires. À ce jour, environ 70 médicaments à base de peptides ont été commercialisés et 150 sont actuellement en cours de développement clinique. Les peptides présentent des avantages particuliers par rapport aux autres médicaments, notamment leur grande polyvalence, leur spécificité de cible, leur faible toxicité et leur capacité à agir sur une grande variété de cibles, qui sont à l’origine d'un taux de réussite plus élevé que celui des petites molécules. Les synthèses et le développement de peptides thérapeutiques longs (composés de plus de 30 résidus) ne sont plus un défi, comme le montrent les nombreux analogues du GLP-1. Leur antigénicité éventuelle peut être évaluée à l'aide d'outils de prédiction dans la conception.

Induire le virus en erreur

D’où la brillante idée d’induire en erreur le virus en l’invitant à se fixer sur des leurres. À cette fin une équipe française a conçu une série de peptides imitant l'hélice N-terminale de la protéine hACE2 qui contient la plupart des particules de contact sur le site de liaison et qui ont une forte propension au pliage hélicoïdal en solution aqueuse.

Le meilleur leurre « fabriqué » est un peptide hélicoïdal qui mime l'hélice H1 du récepteur hACE2 et qui est composé uniquement d'acides aminés naturels présentant une forte propension au pliage hélicoïdal en milieu aqueux. Ce leurre se lie à la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 avec une grande affinité. Il est capable de bloquer l'infection des cellules pulmonaires humaines par le SARS-CoV-2 avec une concentration inhibitrice (CI 50) de l'ordre de grandeur du nanomolaire. Et la bonne nouvelle, est que le remède n’est pas pire que le mal car cette imitation peptidique est dépourvue de toxicité sur les cellules pulmonaires.

À malin, malin et demi

Sous réserve d’acceptation de cette publication préliminaire par un comité de lecture, cette étude démontre la faisabilité de la conception de leurres du peptide avec une forte propension au pliage hélicoïdal dans l'eau. La propension au repliement de peptides leurrant hACE2 favorise l'interaction avec le RBD (receptor binding domain) de la pointe et bloque l'infection des cellules pulmonaires par le SARS-CoV-2. Dépourvus de toxicité cellulaire, même à fortes doses, ces leurres pourraient être envisagés à des fins prophylactiques ou thérapeutique.

Le fait de cibler la prophylaxie en premier pourrait réduire le délai de développement d’un médicament. Présentés sous forme de comprimé sublingual ou de spray oral, ces peptides pourraient bloquer l'infectivité du virus de manière préventive. Leur bio-distribution serait limitée aux voies respiratoires supérieures (cavité buccale...) et ils seraient dégradés dans les voies digestives sans aucun résidu toxique. À suivre.

Dr Bernard-Alex Gaüzère

Copyright © http://www.jim.fr

Réagir

Vos réactions (2)

  • Dans la vraie vie ?

    Le 04 septembre 2020

    A covid malin, humain malin et demi...
    Si ça marche dans la " vraie vie " c'est une idée brillante.

    Dr Bruno Pace

  • Génial

    Le 08 septembre 2020

    Évidemment géniale cette idée est peu reprise par la presse et surtout par la masse des généralistes de tous les pays qui pourraient rapidement démarrer une vraie étude double aveugle placebo associant les thérapeutiques à peu près sûres de la prophylaxie et des premiers jours de maladie Covid19.

    Au lieu d’attendre le fiasco auquel a conduit les lourdes procédures hospitalières et les querelles de clochers qu’elles ont générées sans compter la défiance actuelle des patients envers les médecins hospitaliers qui ne permet pas d’avoir les signatures de consentement.

    La pratique de la médecine générale est plus souple et pas besoin de l’énorme masse d’argent des cas des phases 3. Le generaliste en général est modeste et ne facture que la réalité du temps passé loin des milliers d’euros par cas même en phase 4 où cela s’apparente plus à de l’achat de prescription déguisée que réelle phase 4. Enfin ne critiquons pas trop en ce moment on connaît les difficultés de certains services à se procurer des financements pour des congrès dans des endroits très très sympathiques ... bloqués faute d’avion ...

    Cette histoire renvoie aussi à ce que l’on sait de la prise d’iec où tout se passe comme si ça favorisait la maladie mais que ça réduisait largement sa dangerosité.
    La piste est à creuser car prendre 1,5 mg de ramipril n’a jamais tué personne à fortiori pendant un petit mois de prophylaxie dans un Ehpad et là par exemple les généralistes pourraient lancer une étude

    Une autre étude qui relève de la médecine générale est de tester l’aspirine faible dose, le clopidogrel dans la prophylaxie ou les premiers jours de la covid et de tester aussi les nouveaux anticoagulants ainsi que simplement de l’héparine de bas poids moléculaire et pourquoi pas des anti vitamine K pour combattre le sd antiphospholipide les troubles de coagulation bien dépistés par les D dimeres et qui semblent conditionner largement le pronostic en Ehpad.

    L’a dexamétasone présentée comme une nouveauté alors que là on sait depuis la grippe A qu’elle est utile et que l’on a meme protocolisé son usage dans les pneumopathies de la personne âgée.
    Une petit peu pas trop longtemps pas tout de suite et sur 48 h décisifs.
    Car cela ne peut profiter à tout le monde. C’est un peu comme la chloroquine ou le tocilizumab, il faut repérer qui pourrait en bénéficier et avec le temps on va savoir affiner enfin surtout ceux qui en ont l’expérience pas ceux qui pensent que l’hydroxychloroquine entraîne des troubles du rythme mortels alors qu’on en a pas prouvé un seul jusqu ici.
    Oui, les Groups de malades aggregés dans les metaanalyse montrent un excès de mortalité effarant sans commune mesure avec la série du Pr Raoult parceque l’hydroxychloroquine était devenue un marqueur de gravité : on le réservait selon la doctrine française mais pas seulement en France mais dans tous les pays très développés dépendant de l’OMS, de peur que tout le monde n’en ait pas et sous la pression des familles et des malades en désespoir de cause ! Pas étonnant donc que les Meta-analyses présentent à deux reprises des résultats biaisés inverses de la réalité que l’on attend toujours faute d’études puissante double aveugle placebo.

    La bonne nouvelle du retour des cas permet de tester toutes ces hypothèses qui 6 mois après méritent d’être au minimum vérifié et pas jettés aux orties par des études biaisées que les médecins de l’OMS ne comprennent pas. D’ailleurs y a t il une chose qu’ils aient vraiment comprise encore aujourd’hui... je ne dis pas que Raoult a tout compris mais au moins à l’ihu ils cherchent au moins ! Ils ne se satisfont pas d’un remdesivir aussi inabordable qu’inefficace et d’une dexamethasone mieux maîtrisée.

    Dr François Roche

Réagir à cet article