Zoom sur deux antiviraux qui pourraient faire évoluer la gestion de l’épidémie

Paris, le mercredi 17 novembre 2021 - Lors de son discours en grande partie consacrée à la crise sanitaire, le Président de la République, Emmanuel Macron a signalé : « Nous bénéficierons, dès la fin de l’année, de premiers traitements réellement efficaces contre les formes graves de Covid19 ». Le chef de l’État faisait allusion aux médicaments récemment présentés par les laboratoires Merck et Pfizer.

Deux fois moins d’hospitalisation dans le groupe traité par Molnupiravir

Le Molnupiravir, également appelé MK-4482 ou Lagevrio est un antiviral disponible sous forme orale développé par les laboratoires Merck, qui ciblait initialement les virus de la grippe ou de l’hépatite C3. Dès les premiers mois de l’épidémie de Covid, sa réorientation contre SARS-CoV-2 a été envisagée. Analogue du ribonucléoside, le Molnupiravir agit en entraînant des erreurs de réplication de l’ARN du virus ce qui freine sa propagation. L’efficacité du Molnupiravir a été évaluée par un essai clinique qui a inclus 775 patients infectés par SARS-CoV-2, présentant un Covid léger à modéré. Dans le groupe traité, le taux d’hospitalisation a été de 7,3 % vs 14,1 % dans le groupe témoin. Surtout, aucun décès n’a été déploré dans le groupe traité, vs huit dans le groupe sous placebo, 29 jours après la randomisation. Les laboratoires Merck signalent encore que « sur la base des participants disposant de données de séquençage viral (environ 40 % des participants), le molnupiravir a démontré une efficacité constante sur les variantes virales Gamma, Delta et Mu ».

Une indication restreinte aux patients immunodéprimés ?

Selon les spécialistes, compte tenu du type de médicament et de sa disponibilité limitée (en tout cas dans un premier temps), le produit devrait être réservé aux patients immunodéprimés chez lesquels les vaccins ne sont pas ou peu efficaces. C’est notamment la position du professeur Matthieu Molimard qui a expliqué sur France Info : « Cela sera utilisable pour les patients qui ne répondent pas aux vaccins, qui sont avec des immunosuppresseurs et qui ont de fortes chances d'aller à l'hôpital. Ce n'est pas pour tout le monde ».

Mutation du virus : un risque qui inquiète

Concernant les effets secondaires, Merck signale : « L'incidence de tout événement indésirable était comparable dans les groupes molnupiravir et placebo (35 % et 40 %, respectivement). De même, l'incidence des événements indésirables liés au médicament était également comparable (12 % et 11 %, respectivement). Moins de sujets ont arrêté le traitement à l'étude en raison d'un événement indésirable dans le groupe molnupiravir (1,3 %) par rapport au groupe placebo (3,4 %) ». Cependant, l’inquiétude de plusieurs virologues est le risque que le médicament, en raison de son mécanisme, favorise les mutations virales. Cette inquiétude avait d’ailleurs conduit dans un premier temps à écarter ce traitement. Les laboratoires Merck et plusieurs experts considèrent cependant que ce risque est très faible. « Lorsque vous forcez le virus à muter, celui-ci va certes pouvoir devenir résistant mais va surtout développer des mutations délétères », remarque Mark Denison, virologue à l'université Vanderbilt (États-Unis). Cependant, d’autres notent tout d’abord que dans la vie réelle, l’observance n’est pas parfaite et que des doses plus importantes pourraient être utilisées. Par ailleurs, une utilisation plus massive du traitement pourrait accroître les risques de mutation. Enfin, le Molnupiravir étant prioritairement destiné aux patients immunodéprimés, chez lesquels la persistance du virus peut-être très longue, les craintes sont ravivées.

Accords de licence

Ces différentes appréhensions n’ont pas empêché les autorités de régulation britanniques d’être les premières il y a une semaine à autoriser le médicament, tandis que la FDA et l’EMA doivent également examiner des demandes d’autorisation. Des précommandes ont par ailleurs été lancées par de nombreux pays dont la France, tandis que Merck a indiqué que des accords de licence avaient été passés pour faciliter l’accès à son traitement dans tous les pays du monde. Notons enfin que les données cliniques présentées par Merck n’ont pas encore fait l’objet d’une publication dans une revue à comité de lecture.

Une diminution très importante du risque d’hospitalisation avec le Paxlovid

Parallèlement au Molnupiravir, un autre médicament par voie orale se révèle prometteur : le Paxlovid des laboratoires Pfizer. Ce traitement est une association de deux molécules, le PF-07321332, un inhibiteur de la protéase de SARS-CoV-2 3CLpro, et le ritonav (traitement indiqué dans la prise en charge des patients infectés par le HIV). La co-administration des deux molécules conduit à ralentir la dégradation du PF-07321332. L’efficacité du Paxlovid a été évaluée par l’analyse de données provisoires qui ont concerné 774 personnes, dont le diagnostic confirmé en laboratoire d’infection par SRAS-CoV-2 remontait à moins de cinq jours, qui présentaient des symptômes légers à modérés et atteintes d’au moins une comorbidité facteur d’un risque accru de forme grave. La réduction du risque d’hospitalisation et de décès a été de 89 % et face au caractère remarquable des résultats, les inclusions ont été interrompues. Ainsi, 0,8 % des patients traités par Paxlovid ont été hospitalisés (28 jours après la randomisation), contre 7 % dans le groupe témoin. Aucun décès n’a été par ailleurs déploré dans le premier groupe vs 7 dans le second.

Des effets secondaires moins importants qu’avec le placebo

Concernant les effets secondaires, « L'examen des données de sécurité a inclus une cohorte plus importante de 1881 patients, dont les données étaient disponibles au moment de l'analyse. Les événements indésirables liés au traitement étaient comparables entre Paxlovid (19 %) et le placebo (21 %), dont la plupart étaient d'intensité légère. Parmi les patients évaluables pour les événements indésirables liés au traitement, moins d'événements indésirables graves (1,7 % contre 6,6 %) et d'arrêts du médicament à l'étude en raison d'événements indésirables (2,1 % contre 4,1 %) ont été observés chez les patients » traités indique Pfizer.

Des espoirs importants d’un changement d’ère

L’un des grands avantages du Paxlovid par rapport au Molnupiravir est l’absence de risque de mutation du virus, comme n’a pas manqué de le souligner Pfizer dans un de ses derniers communiqués. Le feu vert de la FDA est attendu dans les dix jours qui viennent, tandis que de nombreux pays ont déjà également lancé des précommandes, même si pour l’heure la publication des résultats dans une revue à comité de lecture se fait encontre attendre. Des accords de licence ont en outre été signés par Pfizer pour faciliter l’accès aux traitements, qui s’ils ne sont pas parfaits relève Médecins sans frontières, constituent cependant une avancée importante reconnaissent les ONG. Quelles que soient les différences entre les deux traitements, beaucoup espèrent qu’ils permettront d’alléger la pression sur les hôpitaux et ainsi de restreindre la nécessité de contraintes sur les populations pour éviter la diffusion du virus.  

A.H.

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Vos réactions (3)

  • Placebo et effets secondaires

    Le 17 novembre 2021

    A-t-on déjà vu un placebo avoir plus d'effets indésirables de manière significative dans un essai correctement conduit?

    JP Moreau

  • Muta...gène

    Le 19 novembre 2021


    Peu de notion dans l'article quant à la mutagénicité du molnupiravir contrairement à ce que l'on trouve dans la littérature:
    https://academic.oup.com/jid/article/224/3/415/6272009
    Je serai enclin à me méfier.

    Dr Olivir Morlaz

  • Effet nocebo

    Le 26 novembre 2021

    Ca s"appelle l'effet nocebo!
    Quant aux nouveaux médicaments qui se terminent en "vir" ou en"zir" je reste prudent, surtout si Pfizer... Le Remdesivir qui aurait coûté 1,5 milliard à l'UE, non seulement inefficace, avait des effets secondaires, dont l'augmentation de la mutagenèse pour un prix non négligeable...

    Dr J-P Vasse

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