Réduction du risque CV et sémaglutide, un tournant dans la prise en charge de l’obésité ?

Le GLP1 (Glucagon-like-peptide 1) synthétisé par le tractus digestif en période alimentaire, amplifie la sécrétion d’insuline induite par l’hyperglycémie, inhibe la sécrétion de glucagon et ralentit la vidange gastrique, provoquant une sensation de satiété. D’autre part, il a un effet anorexigène central. Sur ces bases, des analogues du GLP1 sont utilisés pour traiter le diabète de type 2 (DT2), cumulant l’avantage de ne pas provoquer d’hypoglycémies et d’induire une perte de poids.

Récemment, leur effet protecteur vis-à-vis d’évènements cardiovasculaires (CV) graves chez les patients DT2 a été démontré, les plaçant en première ligne de traitement chez les diabétiques à haut risque CV. Deux tiers des patients obèses ou en surpoids décèdent d’un évènement CV. Jusqu’à présent, à part la chirurgie bariatrique, aucune approche thérapeutique n’a apporté la preuve d’une réduction du risque CV chez ces patients.

SELECT, un essai à l’échelle mondiale pendant près de 3 ans

Cet essai de supériorité mené dans 41 pays, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo,au cours duquel un analogue du GLP1, le sémaglutide, a été étudié chez des sujets de plus de 45 ans, en surpoids ou obèses souffrant d’une pathologie CV mais non diabétiques, représentait donc un espoir majeur dans la prise en charge de l’obésité.

Les 17 604 participants (âge moyen ± ET : 61,6 ± 8,9 ans ; hommes 72,3 %) présentaient tous un IMC ³ 27 kg/m2 (IMC moyen 33,3 ± 5,0) et un antécédent athérosclérotique (infarctus du myocarde dans 67 % des cas). Un quart des patients présentaient une insuffisance cardiaque chronique. Aucun patient n’était diabétique mais 2/3 présentaient un « prédiabète » défini par une hémoglobine glyquée (HbA1c) comprise entre 5,7 et 6,4 %. Ils ont été randomisés 1 :1 pour recevoir soit du sémaglutide (dose progressivement croissant jusqu’à 2,4 mg/semaine par voie SC) pendant 104 semaines (n=8 803), soit un placebo (n=8 801).La durée moyenne d'exposition au sémaglutide ou au placebo était de 34,2 ± 13,7 mois et la durée moyenne de suivi était de 39,8 ± 9,4 mois.

Le critère principal d’évaluation était un composite de décès d’origine CV, d’un IDM non fatal ou d’un accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal.

Réduction des évènements cardiovasculaires graves et profil de tolérance sans (mauvaise) surprise

La réduction de survenue d’un événement CV du critère principal sous sémaglutide par rapport au placebo a été de 20 % (HR : 0,80 ; IC95% : 0,72 à 0,90 ; P<0,001), quels que soit le sexe, l'origine ethnique, l'âge et le poids initial des participants. La supériorité du sémaglutide n’a pas pu être démontrée sur la diminution de la mortalité cardiovasculaire et ni sur la décompensation cardiaque prises individuellement (critères de jugement secondaires).

Une perte de poids moyenne de -9,39 % a été observée sous sémaglutide (vs -0,88% sous placebo). Les biomarqueurs de risque CV ont été significativement améliorés pendant le traitement par sémaglutide : paramètres lipidiques, CRP, HbA1c, pression artérielle systolique.

La fréquence d’effets indésirables graves (EIG) s’est avérée plus élevée dans le groupe placebo que dans le bras sémaglutide (36,4 % vs 33,4 % ; p<0,001). Cependant, le traitement a été interrompu plus souvent dans le bras sémaglutide (16,6 % vs 8,2 %, p<0,001), essentiellement en raison d’une mauvaise tolérance digestive : troubles gastro-intestinaux chez 880 patients (10,0 %) dans le groupe sémaglutide et 172 patients (2,0 %) dans le groupe placebo (P < 0,001), troubles liés à la vésicule biliaire chez 246 patients (2,8 %) et 203 patients (2,3 %), respectivement (P = 0,04).

La fin d’une polémique ?

La perte de poids observée s’approche de 10 %, valeur suggérée dans une précédente étude comme permettant d’obtenir un bénéfice CV. Cependant, l’effet protecteur du sémaglutide pourrait aussi reposer sur l’amélioration des marqueurs de risque CV ainsi que sur la diminution de graisse ectopique.

La mise en évidence du caractère protecteur du sémaglutide va forcément rebattre les cartes, surtout si ultérieurement, ce potentiel est démontré chez les patients obèses à haut risque CV mais sans antécédent (prévention primaire). Elle pourrait également obliger le laboratoire Novo Nordisk, l’ANSM et l’Assurance Maladie à trouver un terrain d’entente sur les modalités de remboursement du Wegovy®, une spécialité de sémaglutide bénéficiant d’un remboursement pour les patients obèses dont l’IMC est ≥ 40 kg/m², ce qui induit un mésusage et des tensions d’approvisionnement sur l’Ozempic®, spécialité de sémaglutide réservée au traitement du DT2.

Dr Sophie Séronie-Vivien

Référence
Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al ; SELECT Trial Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023 Nov 11. doi: 10.1056/NEJMoa2307563.

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Vos réactions (1)

  • Sémaglutide

    Le 21 novembre 2023

    La puissance des lobbys soutenant la malbouffe est telle qu'un outil d'information basique comme le Nutriscore est impossible à imposer sur les aliments les plus préoccupants..
    Quant aux pesticides:
    "Une étude, réalisée par des chercheurs de l'Inra et de l'Inserm, révèle que des souris exposées tous les jours, via leur alimentation, à de faibles doses de pesticides prennent plus de poids et présentent des perturbations métaboliques typiques des complications de l'obésité. "Ces résultats renforcent la plausibilité du lien entre exposition aux pesticides et santé, et confortent les résultats obtenus dans les études épidémiologiques suggérant un lien entre l'exposition aux pesticides et l'incidence des maladies métaboliques telles que le diabète de type 2 ou la stéatose hépatique", souligne l'Inra dans un communiqué."
    La solution? Combattre la malbouffe et chercher une alternative aux pesticides? Vous ne parlez pas sérieusement. La solution vient de l'industrie pharmaceutique (celle qui fabrique les pesticides justement): pour 76,58 €/mois (à vie) vous réduisez le risque CV de 20%.
    Continuons avec la malbouffe et les pesticides: on ne change pas une équipe qui gagne !

    Dr J-J Perret

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