Les promesses de l’odevixibat dans le traitement des cholestases intrahépatiques progressives familiales

Les cholestases intrahépatiques progressives familiales (Progressive Intrahepatic familial Cholestasis ou PFIC) constituent un groupe hétérogène de 4 maladies récessives autosomiques rares affectant la sécrétion biliaire.  Elles atteignent un nouveau-né sur 50 000 à 100 000 naissances.

Les PFIC représentent 10 à 15 % des causes de cholestases chez l’enfant, et 10 à 15 % des indications de transplantation hépatique. La cholestase (ictère et /ou prurit) apparaît habituellement au cours des premiers mois de vie.

Les épisodes peuvent être récurrents puis sont permanents avant d’évoluer rapidement vers une insuffisance hépatocellulaire parfois précoce dès les premières années de vie. Le traitement de base est représenté par l’acide ursodésoxycholique qui doit être initié pour tenter de contrôler la progression de la maladie dans les PFIC 1.

L’odevixibat est un puissant inhibiteur sélectif du transporteur d'acide biliaire iléal, qui est essentiel à la réabsorption des acides biliaires dans l'iléon terminal.

Il bloque l'absorption intestinale des acides biliaires et son évaluation apparaît comme une stratégie logique pour prévenir l'accumulation d'acides biliaires hépatiques chez les patients atteints de PFIC.

Etude randomisée sur 62 très jeunes patients

Les patients pédiatriques ambulatoires diagnostiqués avec PFIC1 ou PFIC2, éligibles pour cette étude internationale de phase III durant 24 semaines, randomisée, en double aveugle, présentaient un prurit et des taux d’acide biliaire sérique élevé.

Ils ont reçu soit un placebo oral une fois par jour, soit l'odevixibat 40 μg/kg ou l'odevixibat 120 μg/kg. Deux critères d'évaluation principaux ont été examinés : la proportion d'évolutions positives du prurit mesurées par un score de grattage et la proportion de patients présentant une baisse du taux des acides biliaires sériques (diminution ≥70 % par rapport à la ligne de base ou des concentrations de ≤70 μmol/L) à S 24.

Entre juin 2018 et février 2020, 62 patients (âge médian 3,2 ans [intervalle 0,5−15,9] ans) ont été randomisés pour recevoir un placebo (n = 20), odevixibat 40 μg/kg /j (n = 23) ou 120 μg/kg/j (n =19). L’amélioration du prurit est significativement plus nette avec l'odevixibat qu’avec le placebo (55 % dans les groupes odevixibat vs 30 % (p = 0,0038).

Le pourcentage de patients ayant une réponse pour le taux des acides biliaires sérique est meilleur avec l'odevixibat versus placebo (p = 0,0030).

Les événements indésirables apparus sous traitement les plus courants étaient la diarrhée ou les selles fréquentes (13 [31 %] sur 42 pour l'odevixibat contre deux [10 %] sur 20 pour le placebo) et la fièvre (12 [29 %] sur 42 contre 5 [25 %] sur 20 ) ; des EI graves sont survenus chez trois (7 %) des 42 patients traités par la molécule active et chez cinq (25 %) des 20 patients traités par placebo.

Amélioration du prurit et baisse des taux sériques d’acide biliaires sous odevixibat

Les deux bras du groupe de traitement par odevixibat (40 μg/kg par jour ou 120 μg/kg par jour) ont donc bénéficié d’une amélioration du prurit et des concentrations sériques d'acides biliaires à 24 semaines chez les patients ne présentant pas d’importantes perturbations de la biologie hépatique (exclusion si ALAT >15 N et bilirubine totale >10 N).

Les événements indésirables  liés au médicament, y compris les symptômes gastro-intestinaux, l'élévation de l'ALAT ou de la bilirubine sérique, étaient pour la plupart mineurs ou modérés et se sont produits chez environ un tiers des patients. Le médicament est bien toléré dans la plupart des cas.

L’espoir d’éviter la progression vers la cirrhose et la nécessité d’une greffe de foie

Cette étude a soigneusement sélectionné deux paramètres principaux : les scores de prurit et les concentrations sériques d'acides biliaires. Les PFIC1 et PFIC2, toutes deux dues à un défaut de sécrétion des acides biliaires dans la bile, sont liées respectivement à des anomalies des gènes ATP8B1 (codant la protéine FIC1) et ABCB11 (codant la protéine BSEP, pompe d'export des sels biliaires).

L'odevixibat fonctionne donc pour les patients qui ont une fonction BSEP résiduelle, mais pas pour ceux qui ont une perte de fonction bi-allélique dans ABCB11 et/ou une cirrhose avancée qui relève alors de la transplantation hépatique (TH).

La réduction du prurit et des acides biliaires sériques pourrait, dans l’avenir, diminuer le besoin de chirurgie de dérivation voire une TH chez les patients traités par l'odevixibat ; des médicaments exploitant d'autres mécanismes tels que l'agoniste des récepteurs farnésoïdes X, un effet anti-fibrotique ou anti-inflammatoire sont également à l'étude.

Un seul médicament ou une combinaison d'agents pourrait être un espoir futur, non seulement pour les PFIC héréditaires, mais aussi pour d'autres maladies hépatiques cholestatiques affectant les patients de tout âge.

Le but ultime du traitement médical des PFIC est d'arrêter la progression irréversible vers la cirrhose du foie et d'éviter une TH. De futures études devront donc évaluer les effets à long terme et le suivi des patients sous ce nouveau traitement continu.

En conclusion, chez les enfants atteints de PFIC 1 et 2, l'odevixibat a efficacement réduit le prurit et les acides biliaires sériques par rapport au placebo. Il a été généralement bien toléré.

Cet inhibiteur du transporteur iléal d’acide biliaire, administré sous forme d’une gélule durant 24 semaines, est une option pharmacologique non chirurgicale, (agréé par la FDA à partir de 3 mois et l’EMA à partir de 6 mois), pour interrompre la circulation entéro-hépatique chez les enfants atteints de cette rare maladie génétique.

Elle laisse présager une extension à d’autres maladies cholestatiques, comme la PFIC 3, qui touchent les enfants et les adultes jeunes.

Dr Sylvain Beorchia

Références
Thompson RJ et coll. : Odevixibat treatment in progressive familial intrahepatic cholestasis: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol
. 2022;7(9):830-842. doi: 10.1016/S2468-1253(22)00093-0.

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