Dyslipidémie athérogène: les promesses du pémafibrate

La Société Internationale d’Athérosclérose (IAS) et la fondation R3i publient un Consensus à propos d’un nouveau traitement du risque cardiovasculaire résiduel.

Selon plus de 50 experts de l’IAS et de la fondation R3i (Residual Risk Reduction Initiative), un nouveau traitement hautement sélectif, modulateur du récepteur alpha activé par les proliférateurs de peroxysomes (selective peroxisome proliferator-activated receptor alpha modulator, SPPARM-alpha), pourrait contribuer à réduire le risque résiduel de crises cardiaques et d’accidents vasculaires cérébraux chez les patients à haut risque cardiovasculaire. En effet, chez ces patients, malgré une prise en charge de l’hypertension et de l’excès de cholestérol et glucose par des traitements en ligne avec les recommandations de pratique clinique, un risque cardiovasculaire résiduel persiste. Ce défi clinique est l’objet de cette déclaration de consensus conjointe de l’IAS et de la fondation R3i et a été discuté à Paris le 1er septembre 2019.

Une des cibles potentielles clés pour réduire ce risque cardiovasculaire résiduel est la dyslipidémie athérogène, définie comme un taux élevé de lipoprotéines riches en triglycérides (TG) et leurs résidus, associé à un taux réduit de cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (HDL-C). La dyslipidémie athérogène est fréquente chez les personnes souffrant d’un diabète de type 2 ou qui sont en surpoids. Selon le président de l’IAS, le professeur Raul Santos : “La dyslipidémie athérogène est impliquée dans le risque cardiovasculaire résiduel. Or, les options thérapeutiques actuelles sont limitées en raison de problèmes de sécurité et d’interactions avec d’autres médicaments.”

Afin de pallier à ces problèmes, les experts ont utilisé une approche dite de « médecine de précision » synthétisant et passant au crible plus de 1 300 molécules avant d’identifier un nouvel agent ayant une activité SPPARM-alpha : le pémafibrate. “Parce que le pémafibrate active et bloque un ensemble particulier de gènes, il possède une puissance d’activité et une sélectivité supérieures à celles des fibrates, les agonistes PPAR-alpha non sélectifs classiques” a déclaré le professeur Jean-Charles Fruchart, président de la fondation R3i.

Dans les essais cliniques de phase 2 et 3, le pémafibrate a amélioré tous les marqueurs de la dyslipidémie athérogène, réduisant les TG jusqu’à 50 pour cent et le cholestérol résiduel, un facteur causal de risque cardiovasculaire, jusqu’à 80 pour cent. Le pémafibrate a également réduit les marqueurs de l’inflammation, telle que la protéine C-réactive. Tout aussi important, le pémafibrate n’a pas entraîné d’effet indésirable au niveau du foie ou des reins (absence d’augmentation de la créatinine sérique). “Ces essais cliniques montrent clairement un profil bénéfice/risque plus avantageux pour le pémafibrate comparativement aux fibrates chez différents types de patients, y compris ceux présentant une insuffisance rénale chronique” a commenté le professeur Tatsuhiko Kodama, de l’Université de Tokyo, au Japon, l’un des principaux investigateurs de ces essais cliniques.

Le pémafibrate a également atténué le développement de lésions d’athérosclérose dans les études précliniques. Le professeur Shizoya Yamashita, président de la Société Japonaise d’Athérosclérose, a déclaré : “D’après les résultats obtenus, le pémafibrate pourrait constituer une nouvelle approche pour réduire le risque cardiovasculaire résiduel chez les patients à haut risque ayant une dyslipidémie athérogène, plus particulièrement chez ceux atteints de diabète de type 2.”

C’est exactement l’objectif de l’étude PROMINENT (Pemafibrate to Reduce cardiovascular OutcoMes by reducing triglycérides IN diabetic patiENTs). Cette étude internationale a pour but de vérifier si la réduction des lipoprotéines riches en TG observée avec le pémafibrate permet de diminuer les événements cardiovasculaires. L’étude est conduite sur une population de 10 000 patients à haut risque cardiovasculaire atteints d’un diabète de type 2. Contrairement aux études antérieures réalisées avec les fibrates, l’étude PROMINENT cible spécifiquement des personnes ayant à la fois un diabète de type 2 et une dyslipidémie athérogène, pris en charge par un traitement de référence incluant une statine. “La communauté scientifique attend avec impatience les résultats de l’étude PROMINENT, qui devraient être publiés d’ici 4 à 5 ans, et qui permettront de déterminer si les bénéfices du SPPARM-alpha se concrétisent cliniquement par une réduction du risque cardiovasculaire” a confié le professeur Peter Libby (faculté de médecine de Harvard et de l’Hôpital Brigham & Women, USA).

IB

Références
Fruchart JC et coll.: The selective peroxisome proliferator-activated receptor alpha modulator (SPPARMα) paradigm: conceptual framework and therapeutic potential. Une déclaration de consensus de l’IAS et de la fondation R3i. Cardiovasc Diabetology 2019 ; 18: 71.

Communiqué de presse suite à la Conférence de presse commune de R3I (Residual Risk Reduction Initiative) et de l’IAS (International atherosclerosis society): « Réduire le risque cardiovasculaire résiduel : une nouvelle thérapie à l’horizon ? ». Dimanche 1er septembre 2019 (Paris).

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