Première association céphalosporine/inhibiteur de bêta-lactamase pour le traitement des infections urinaires et intra-abdominales compliquées à bacilles à Gram - résistants

Zerbaxa 1 g/0,5 g est un nouvel antibiotique des laboratoire Merck Sharp & Dohme (MSD), disponible en France depuis le 2 août 2016. Chaque flacon de poudre à diluer pour perfusion contient du sulfate de ceftolozane (équivalent à 1 g de ceftolozane) et du tazobactam sodique (équivalent à 0,5 g de tazobactam). Le ceftolozane est une nouvelle céphalosporine de 3e génération, active notamment sur Pseudomonas aeruginosa quel que soit le mécanisme de résistance (porine, efflux, AmpC). Le tazobactam est actif sur les bactéries sécrétrices des bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) notamment les entérobactéries (EBLSE) les plus fréquentes.

En septembre 2015, Zerbaxa® a obtenu l'AMM de l'Agence européenne du médicament (EMA) pour le traitement, chez l'adulte, des infections intra abdominales compliquées, des infections urinaires compliquées et des pyélonéphrites aiguës ; l'EMA soulignait toutefois l'importance de suivre les recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des agents antibactériens (1).

Dans les infections urinaires compliquées, Zerbaxa® est actif contre les bactéries à Gram négatif, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae et Proteus mirabilis. Dans les infections intra-abdominales compliquées, il est actif contre les bactéries à Gram négatif Enterobacter cloacae, Escherichia coli Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, ainsi que les bactéries à Gram positif Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus salivarius.

Les études cliniques (ASPECT-cUTI et ASPECT-cIAI) ont été réalisées selon le plan d'analyse nécessaire à l'agrément par la FDA (Food and Drug Administration) américaine ; elles montrent que l’efficacité et la tolérance de ce médicament sont comparables à ceux des traitements de référence. En Europe, le médicament fait l'objet d'un complément de surveillance. Pour la France, la Commission de la transparence de la Haute autorité de santé souligne son intérêt pour son activité sur certaines bactéries à Gram négatif résistantes ; ainsi, Zerbaxa® peut être proposé sur documentation bactériologique dans les infections à EBLSE ou à P. aeruginosa sensibles (2). L'antibiotique a reçu un avis favorable pour la prise en charge à l’hôpital, et le service médical rendu (SMR) par Zerbaxa® est jugé important (condition pour qu'il soit pris en charge par la collectivité) (2). Le médicament est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à ses composants, aux céphalosporines ou aux bêta-lactamines ; et la dose de ceftolozane/tazobactam doit être ajustée à l'état de la fonction rénale. Selon les études cliniques, la tolérance globale est similaire à celle des bêta-lactamines. Toutefois, Zerbaxa® fait l’objet d’un plan de gestion des risques, dont les plus importants identifiés (mais pas les plus fréquents) sont les réactions anaphylactiques sévères, l'insuffisance rénale et la diarrhée à Clostidium difficile.

Zerbaxa retient donc toute l'attention, car il vient à point pour répondre à un besoin de santé publique. A l’occasion de la remise du rapport Carlet en septembre 2015 (3), Marisol Touraine, Ministre des Affaires sociales, de la Santé et des Droits des femmes avait lancé un appel à la mobilisation des pouvoirs publics pour lutter contre l’antibiorésistance (4). Mêmes préoccupations au niveau européen : le rapport de l’ECDC (European Centre for Disease prevention and Control) et de l’EMA (5) soulignait en 2009 le besoin de nouveaux antibiotiques actifs, entre autres, sur les entérobactéries résistantes aux C3G, les entérobactéries résistantes aux carbapénèmes et les bactéries non-fermentantes à Gram négatif résistantes aux carbapénèmes ; le rapport conjoint de l'ECDC, de l'EFSA (European Food Safety Authority) et de l'EMA identifiait en janvier 2015 E. coli, K. pneumoniae et P. aeruginosa parmi les 8 agents pathogènes préoccupants (6)...

Claude Sarlin

D'après le communiqué de presse de MSD : ZERBAXA® (ceftolozane et tazobactam),
1ère association céphalosporine / inhibiteur de bêta-lactamase pour le traitement des infections urinaires et intra-abdominales compliquées à bacilles à Gram négatif résistants

1. Résumé des caractéristiques du produit Zerbaxa 1 g/0,5 g poudre pour solution à diluer pour perfusion.
2. Haute Autorité de Santé. Synthèse d'avis de la Commission de la transparence. Infectiologie. Nouveau médicament. Juillet 2016. Zerbaxa, (ceftolozane/tazobactam), céphalosporine et inhibiteur de β- lactamase. 3. Carlet J, Le Coz P. Tous ensemble, sauvons les antibiotiques. Propositions du groupe de travail spécial pour la préservation des antibiotiques. Paris : Ministère des affaires sociales, de la santé et des droits des femmes ; 2015 http://www.social-sante.gouv.fr/IMG/pdf/rapport_antibiotiques.pdf
4. Intervention de Marisol Touraine du 23 septembre 2015 - Remise du rapport du Dr Jean Carlet sur la préservation des antibiotiques. Paris : Ministère des affaires sociales, de la santé et des droits des femmes ; 2015.http://social-sante.gouv.fr/IMG/pdf/23_09_15_intervention_mt_-_remise_rapport_antibiotiques.pdf
5. European Centre for Disease Prevention and Control /European Medicines Agency. Joint Technical Report: The bacterial challenge: time to react. A call to narrow the gap between multidrug-resistant bacteria in the EU and the development of new antibacterial agents. Stockholm : ECDC ; 2009, 44 p.
6. ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control), EFSA (European Food Safety Authority) and EMA (European Medicines Agency). ECDC/EFSA/EMA first joint report on the integrated analysis of the consumption of antimicrobial agents and occurrence of antimicrobial resistance in bacteria from humans and food-producing animals. Stockholm/Parma/London: ECDC/EFSA/EMA, 2015. EFSA Journal 2015 ; 13 (1) : 4006, 114 pp. doi:10.2903/j.efsa.2015.4006.

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