Un nouvel espoir pour les patientes atteintes d’un cancer HER2+ avancé ou métastatique : un anticoprs conjugué

Le cancer du sein représente la première cause de décès par cancer chez la femme. Son pronostic dépend de nombreux facteurs parmi lesquels le stade tumoral et son profil moléculaire. Les tumeurs HER2+ (Human Epidermal growth factor Receptor 2) représentent 15 à 20 % des cancers du sein et sont caractérisées par une plus forte agressivité tumorale. En effet, selon la cohorte française ESME (Epidemiological Strategy and Medical Economics), plus de 2 patientes sur 3 diagnostiquées avec un cancer du sein HER2+ métastatique présentaient des métastases viscérales (cérébrales, hépatiques, pulmonaires). Malgré le développement des thérapies ciblées visant le récepteur HER2, le cancer du sein métastatique HER2+ reste une maladie incurable. Le principal objectif des soignants est de la contrôler et de prolonger la survie des patientes avec un profil de tolérance acceptable.

Dans ce contexte, un anticorps conjugué a reçu en janvier dernier une AMM Européenne conditionnelle dans le traitement des patients adultes souffrant un cancer du sein HER2 positif non résécable ou métastatique ayant reçu préalablement au moins deux lignes de traitement anti-HER2.

Charge cytotoxique élevée et « effet Bystander » contribuent à sa puissance d’action

Cet anticorps conjugué appelé « trastuzumab déruxtécan » est composé de trois éléments :

- Un anticorps monoclonal humanisé ciblant spécifiquement HER2 (= trastuzumab) : il inhibe la prolifération des cellules tumorales et permet l’internalisation du complexe anticorps conjugué-antigène
- Un « linker » ou agent de liaison, stable dans la circulation générale et clivé au niveau de la cellule tumorale par les cathepsines
- Un inhibiteur de topoisomérase-1, dérivé de l’exatécan (chimiothérapie cytotoxique), qui est libéré dans la cellule tumorale après clivage du « linker »

En plus de l’action ciblée du trastuzumab et de l’exatécan, cet anticorps conjugué a une action antitumorale supplémentaire appelée « effet bystander ». Cet effet est rendu possible grâce à la perméabilité cellulaire de l’exatécan, qui peut ainsi agir sur les cellules tumorales adjacentes (aux cellules HER2+) indépendamment de leur statut HER2.

C’est l’essai pivot multicentrique, international, de phase II, DESTINY-Breast01 qui a permis d’obtenir cette AMM conditionnelle.

Dans cet essai clinique, 253 patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+, non résécable et/ou métastatique, ayant reçu au moins deux traitements anti-HER2 ont été incluses. Le critère de jugement principal était le taux de réponse objective confirmée, évalué par un comité d’experts indépendants. Au total, 184 patientes (âge médian 55 ans) lourdement pré-traitées ont reçu du trastuzumab déruxtécan à raison de 5,4 mg/kg toutes les 3 semaines. Pour ces patientes, le taux de réponse objective confirmée était de 61,4 % avec 6,5 % de réponses complètes, et un taux de contrôle de la maladie (réponse ou stabilité) de 97,3 %.

Le Dr Véronique Diéras oncologue au Centre Eugène-Marquis (Rennes) a commenté ces résultats: « Dans ce contexte, le taux de réponse objective dans cet essai s’avère très élevé, supérieur à ceux observés jusque-là avec les traitements de 3ème ligne et au-delà, et les résultats sur le long terme, qu’il s’agisse de la durée de réponse, de la survie sans progression et des premières données de survie globale, témoignent d’une activité durable de cette nouvelle molécule. Nous attendons maintenant avec impatience les résultats de l’essai de phase III. »

La plupart des effets indésirables constatés lors de cet essai de phase II étaient de grade inférieur à 3. La survenue d’une pneumopathie interstitielle (PI) est néanmoins à surveiller et un arrêt définitif du traitement est recommandé en cas de survenue d’une PI de grade supérieur ou égal à 2.

De nombreux essais cliniques en cours

Les données prometteuses de DESTINY-Breast01 ont conduit à la mise en place de l’essai de phase III DESTINY-Breast02 qui vise à confirmer l’efficacité et la tolérance du trastuzumab déruxtécan versus l’association lapatinib/capécitabine ou trastuzumab/capécitabine en traitement de 3ème ligne chez des patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+. A noter que cet anticorps conjugué est également développé dans d’autres indications comme le cancer gastrique, le cancer colorectal et le cancer bronchique.

L’AMM Européenne conditionnelle met fin à l’autorisation temporaire d’utilisation délivrée en France depuis juin 2020 dans cette indication. Ce médicament doit être prescrit par un médecin compétent en oncologie et administré sous surveillance médicale spécialisée. La dose recommandée est de 5,4 mg/kg (IV) toutes les trois semaines jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.

Dr Dounia Hamdi

Référence
D’après le dossier de presse des laboratoires AstraZeneca et Daichi Sankyo - avril 2021

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