A quelles toxicités cardio-vasculaires faut-il penser en cas de traitement par immunothérapie ?

Les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire peuvent être à l’origine d’effets secondaires immunitaires sévères, du fait d’un échappement du contrôle des cellules T. Ces dernières vont s’attaquer à d’autres tissus, essentiellement le muscle pour ce qui concerne la sphère cardio-vasculaire.

Après avoir révélé pour la première fois à large échelle que les complications cardiaques associées à l’utilisation des inhibiteurs du système immunitaire surviennent très rapidement après l’injection de ces inhibiteurs, Joe-Elie Salem (Pitié-Salpêtrière), co-auteur de cette étude passe en revue ces toxicités cardio-vasculaires.

Quelles toxicités et quelle incidence ?

L’étude à laquelle Joe-Elie Salem a participé a montré que les myosites figurent au premier rang de ces complications, avant les péricardites, l’artérite temporale et les arythmies supraventriculaires. La même étude a montré qu’il existe peu de superpositions entre ces divers risques. Ces anomalies sont liées aux cellules T comme en témoigne la présence de clones de cellules T dirigées contre la myosine lorsqu’on autopsie des personnes décédées de myocardite sous immunothérapie.

L’incidence de ces effets secondaires semble supérieure dans la vie « réelle » en comparaison avec ce qui a été recensé dans les essais cliniques : 1,14 % de myocardites et 0,52 % d’événements cardio-vasculaires majeurs ont été retrouvés dans une étude effectuée par le Massachussets General Hospital, vs 0,06 % dans les essais cliniques.

Le diagnostic doit être posé de manière précise

Le diagnostic de myocardite repose sur le dosage de la troponine, de l’ECG et, dans une moindre mesure, de la FEVG qui est souvent normale au début. Quant au strain, il fait encore l’objet de débats tandis que l’échographie n’est pas très discriminante et que le NT-proBNP donne des résultats incertains. L’IRM cardiaque n’a de valeur qu’en complément des autres techniques car le rehaussement tardif est le plus souvent normal et le FDG-PET-scan a une faible sensibilité dans cette situation.

En cas de doute avec les autres techniques, ces deux derniers examens peuvent être répétés car leur sensibilité augmente avec le temps.

Pour les atteintes musculaires périphériques, la présence d’anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine et anti-tyrosine kinase spécifiques du muscle est concluante, et utilement associée à une électromyographie. Par ailleurs, la présence de symptômes musculaires extracardiaques (diplopie, ptosis, dysphagie) avec une troponine fortement augmentée, voire avec des troubles hépatiques, est également un indice fort de myosite.

Dès que l’effet secondaire est de gravité supérieure au grade 2, l’immunothérapie doit être interrompue et des corticostéroïdes sont administrés.
En cas de corticorésistance, on proposera une plasmaphérèse ou d’autres immunomodulateurs et, en cas d’échec de ceux-ci de l’abatacept (un agoniste CTLA4) ou de l’alemtuzumab.

Les troubles de la conduction ne sont pas rares

Des anomalies rythmiques et de conduction peuvent également apparaître : extrasystoles ventriculaires et supraventriculaires, troubles de la repolarisation, et de manière très discriminante sur le plan pronostique, des allongements de l’espace QT avec des blocs de branche très atypiques (ni droits, ni gauches). Joe-Elie Salem explique cet effet sur la conduction par la présence massive de macrophages qui sont, on le sait, responsables à 80 % de la conduction cardiaque.

La présence de modifications parfois mineures justifie pleinement la réalisation d’un ECG pré-immunothérapie pour identifier les effets secondaires liés au traitement. La mortalité de ces troubles peut être élevée.
Pour la myocardite, la mortalité atteint encore 25 % des cas, et est deux fois plus fréquente en cas de corticorésistance. Les recherches sont actives, non seulement pour éviter et traiter ces effets secondaires de type immunitaire, mais aussi pour s’assurer que ces traitements n’aggravent pas le pronostic du cancer.

Dr Dominique-Jean Bouilliez

Référence
Salem JE. Toxicités cardiovasculaires des immunothérapies : quand y penser et comment réagir ? 1er Congrès de Cardio-Onco, Marseille, 9-10 juin 2022.

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