Quelle prise en charge pour les douleurs thoraciques sous 5-FU ?

Les indications du 5-FU et de ses dérivés (capécitabine) en oncologie concernent essentiellement la sphère digestive, la sphère ORL et le sein. Fréquemment utilisés, ces produits sont aussi très souvent associés à d’autres molécules cardiotoxiques telles que les sels de platine, le bevacizumab, (un anti-VEGF), et l’épirubicine.

Le 5-FU et ses dérivés sont la 2ème classe après les anthracyclines en termes de fréquence de cardiotoxicité, se manifestant surtout par des douleurs angineuses, un infarctus, une insuffisance cardiaques ou de la fibrillation auriculaire.

Quel mécanisme d’action ?

Pour expliquer cette toxicité, il faut se rappeler que 80 % du métabolisme du 5-FU et de la capécitabine passe par voie hépatique sous le contrôle d’une enzyme, la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD). Le déficit en DPD est rare, mais sa recherche systématique est nécessaire avant tout traitement. Elle est réalisée par le dosage de l’uracilémie. Un taux d’uracilémie supérieur à 150 ng/ml évoque un déficit en DPD et contre-indique le traitement par 5-FU ou capécitabine.

Si le taux est compris entre 16 et 150 ng/ml, le déficit est sans doute partiel, le traitement peut être envisagé, mais avec une dose réduite.

Plusieurs hypothèses ont été émises pour expliquer les douleurs thoraciques liées à l’administration de 5-FU, allant de lésions tissulaires par activation des radicaux libres, à l’ischémie créée par un vasospasme coronarien, à la dysfonction endothéliale, la perturbation de l’agrégation plaquettaire ou encore l’altération du transport d’oxygène liée à une modification de la morphologie des globules rouges.

Le risque de toxicité est plus important selon le nombre de traitements anticancéreux associés, le mode d’administration (IV > oral), ainsi que, de manière limitée, la présence de facteurs de risque cardio-vasculaire.

Une prise en charge codifiée

Les douleurs thoraciques sous 5-FU surviennent généralement dès le 1er cycle au cours des 12 à 72 heures suivant son administration. La prise en charge est classique lorsque l’ECG est anormal. En cas de lésion visualisée à la coronarographie, on administrera un dérivé nitré intracoronarien avant une angioplastie éventuelle.

En l’absence de lésion, il faudra évoquer une myocardite, un Takotsubo ou un spasme. Lorsque le segment ST est normal, le patient sera stratifié selon le taux de troponine et en l’absence de lésion détectable à la coronarographie et de spasme, l’hypothèse d’une altération des globules rouges sera préférée.

Il est possible cependant que des douleurs thoraciques chroniques coexistent avec un ECG et une échographie normaux. Dans ce cas, lorsque la douleur est atypique, le taux de troponine guidera la conduite à tenir. Lorsque les douleurs sont non constrictives, non rythmées par l’effort, une coronarographie avec ou sans Méthergin et une IRM cardiaque devront être programmés, ce qui sera fait également lorsque la douleur est rythmée par l’effort.

Un test à l’effort sera réalisé si les symptômes restent inexpliqués.

L’uridine est un antidote pour les cas sévères avec surdosage. Elle doit être administrée dans les 96 heures.

Prévenir mieux que guérir ?

Il n’existe aucune étude randomisée sur le thème des stratégies préventives, ce qui conduit Jean-Yves Courand (Lyon) à faire part de son expérience personnelle qui commence par l’optimisation des facteurs de risque cardio-vasculaire (tabac, dyslipémie, HTA), et, pour les patients à très haut risque cardio-vasculaire, la réalisation d’un ECG avec échographie transthoracique et test d’ischémie myocardique non invasif.

En cas de doute, le recours à la coronarographie doit être rapide. La même attitude vaut pour les coronariens, symptomatiques ou non.

Si la nécessité du traitement s’impose à nouveau, on pratiquera une optimisation cardiologique et oncologique (dosage de l’uracilémie) avant de proposer le 5-FU plutôt sous forme de bolus que de perfusion, et sous surveillance scopée durant 72 heures.

Dr Dominique-Jean Bouilliez

Références
Courand PY. Douleurs thoraciques sous 5-FU : a-t-on enfin la solution ?
1er Congrès de cardio-Oncologie. Marseille, 9-10 juin 2022

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