Schizophrénie et bipolarité : des psychoses inflammatoires liées au virus HERV-W ?

La schizophrénie et les troubles bipolaires sont des maladies psychiatriques complexes résultant de l’interaction entre facteurs génétiques, facteurs environnementaux (naissance en hiver, infection maternelle durant la grossesse) et facteurs immuno-inflammatoires communs aux deux pathologies. Mais la physiopathologie de ces deux maladies n’est encore que partiellement connue. Récemment cependant, la réactivation d’un rétrovirus endogène humain de type W (HERV-W ou Human Endogenous RetroVirus type W) a pu être incriminée au même titre que l’infection maternelle par influenza, virus herpes ou toxoplasma gondii.

Les auteurs semblent s’accorder quant au fait que les virus du groupe HERV organisent une ‘cicatrice immunitaire’ au sein de l’ADN humain. S’il semble que le premier (surtout) et le troisième trimestre sont les périodes les plus à risque, la recherche reste encore prudente sur le sujet. Tout comme elle l’est sur le mécanisme physiopathologique sous-jacent, même s’il semble qu’il y ait un rôle de loci impliqués dans les voies inflammatoires et immunitaires, et notamment avec la région qui code pour le gène majeur d’histocompatibilité.

Un rétrovirus endogène proche du MSRV, impliqué dans la sclérose en plaque

Parmi les différents HERV, le sous-type W (HERV-W) semble particulièrement impliqué en psychiatrie. Au moins 140 séquences appartenant à la famille HERV-W ont pu être identifiées dans l’ADN humain à ce jour. Les choses semblent cependant un peu plus claires à son propos depuis que l’on a constaté une parallélisme entre les séquences d’un virus endogène, le ERV identifié dans la sclérose en plaques (MSRV pour multiple sclerosis-associated retroviral element) et celles du HERV-W dans la schizophrénie et la maladie bipolaire.

Ces séquences comprenant du HERV-W ont en effet été retrouvées parallèlement à une démyélinisation dans des zones différentes de celles de la sclérose en plaques, ainsi que dans des zones comportant des altérations myéliniques à proximité des cellules microgliales activées dans ces deux pathologies. Ceci pourrait également être relié aux problèmes de connectivités structurales et fonctionnelles secondaires à des anomalies de la substance blanche retrouvées dans les deux pathologies.

Des atteintes cellulaires ont également été détectées et liées à des interactions entre les agents microbiens et la protéine LINE-1 ainsi qu’avec le gène du complexe majeur d’histocompatibilité.

Un rôle dans l’hérédité des pathologies psychiatriques ?

La particularité du virus HERV est que son génome est transmissible, notamment par les gamètes, ce qui laisse suspecter qu’il puisse être responsable de la susceptibilité génétique des parents directs de patients souffrant de schizophrénie ou de bipolarité. Mais il ne s’agit que d’une susceptibilité car la majorité des séquences transmises sont inactivées par des mutations ou des délétions ou encore par des modifications épigénétiques. D’une certaine manière, les HERV peuvent être considérés aujourd’hui comme des cicatrices d’infections rétrovirales qui se sont accumulées au cours de l’évolution et qui se sont maintenues jusqu’à l’homme. Ils représentent aujourd’hui 8 % de l’ensemble du génome humain.

HERV-W lui-même peut être réactivé dans certaines circonstances, notamment en cas d’infection par toxoplasma gondii ou par le virus influenza, du moins sur modèle expérimental. Cette activation produit une protéine d’enveloppe (HER-W Env) qui stimule de manière importante la cascade pro-inflammatoire via les voies des récepteurs Toll-like de type 4, à l’origine de la production de cytokines telles que le TNF-alpha, explique Laurent Groc (Institut Interdisciplinaire de Neurosciences, Bordeaux). Elle augmente aussi l’expression du BDNF (brain-derived neurotrophic factor), du récepteur neutrophique tyrosine kinase de type 2, du récepteur dopaminergique de type D3, ainsi que la phosphorylation de CREB (C-AMP response element-binding protein) dans les cellules humaines gliales.

Des conséquences en thérapeutique ?

L’hypothèse actuelle veut que ces maladies surviennent en deux temps : un premier temps durant la grossesse où, à l’occasion d’une infection, des copies de HERV-W seraient réactivées, entraînant ainsi leur rétrotransposition et/ou des remaniements nucléotidiques dans différents gènes cibles et en particulier ceux impliqués dans le neurodéveloppement. Le « second temps » surviendrait plus tard dans la vie du sujet, à la faveur d’une nouvelle infection par ces mêmes agents. Il y aurait alors réactivation des HERV, avec pour conséquence la synthèse de la protéine d’enveloppe HERV-W Env qui, par son interaction avec le TLR4, activerait une cascade immunitaire pro-inflammatoire à l’origine d’un état de neuro-inflammation et de neurotoxicité que l’on retrouve dans la schizophrénie et la bipolarité.

Ces découvertes ne sont pas sans conséquence thérapeutique possible, conclut Hervé Perron (Genève et Lyon) car il n’est pas exclu de pouvoir agir en prévention de cette activation. Cette identification ouvre aussi la voie à l’utilisation de biomarqueurs diagnostiques et de thérapeutiques ciblées, premier pas vers le développement d’une psychiatrie personnalisée.

Dr Dominique-Jean Bouilliez

Références
Perron H. HERV-W in neuropsychiatric disorders, from discovery to new therapeutic development. WPA Thematic Congress. Melbourne 25-28 février 2018
Groc L. Molecualr and behavioral brain dysfunctions induced by HERV-W envelop protéin. WPA Thematic Congress. Melbourne 25-28 février 2018.

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