Le traitement substitutif de la maladie de Fabry confirme son efficacité au long cours

L'une des voies de recherche thérapeutique les plus prometteuses en matière de maladies génétiques, consiste, lorsque l'affection est liée à un défaut « simple » de synthèse enzymatique, à obtenir la protéine manquante grâce au génie génétique et à l'injecter aux patients à intervalle régulier. C'est le cas depuis quelques années dans la maladie de Gaucher par exemple que l'on traite efficacement par remplacement enzymatique sans avoir recours à une véritable thérapie génique encore inaccessible.

La maladie de Fabry était également un excellent candidat à une thérapeutique par substitution enzymatique. Il s'agit d'une affection liée à l'X, due à un déficit en alpha-galactosidase A lysosomiale (AGA). Ce déficit entraîne une accumulation progressive de globotriaosylceramides et de glycosphingolipides dans l'endothélium vasculaire des reins, du coeur, de la peau et du cerveau. Cette physiopathologie explique les manifestations cliniques qui débutent dans l'enfance et associent des acroparesthésies, des angiokératomes, des opacités cornéennes et cristalliniennes et une hypohydrose. La mort survient en moyenne à 41 ans du fait des atteintes rénales, cardiaques et cérébrales.

Un premier essai clinique contre placebo publié en 2001 avait montré, chez 58 patients, traités par AGA recombinante à la dose d'1 mg par kilo par voie intraveineuse toutes les deux semaines pendant 20 semaines, la disparition des dépôts de globotriaosylcéramide chez la majorité des malades traités. Après ces premiers résultats prometteurs, l'essai a été poursuivi en ouvert aux mêmes doses pendant 30 mois supplémentaires (soit de deux ans et demi à 3 ans de traitement selon les malades).

Les taux plasmatiques de globotriaosylcéramide sont revenus à la normale dans tous les cas et les dépôts de globotriaosylcéramide endothéliaux avaient disparu à la biopsie cutanée chez 39 malades sur 40 à la fin de l'essai. Les taux de créatinine et de filtration glomérulaire sont restés stables durant toute l'étude.

Quelques patients ont présenté des réactions secondaires après les injections s'accompagnant de l'apparition d'anticorps anti AGA de type IgG. Mais ces réactions cliniques ont diminué avec la poursuite du traitement et les anticorps ont disparu ou ont diminué significativement chez la majorité de ces sujets. Pour les 3 patients qui ont développé des anticorps de type IgE contre l'AGA ou des skin-tests positifs, le traitement a pu être repris sans complications après une fenêtre thérapeutique.

L'AGA recombinante est donc un traitement à la fois efficace et relativement bien toléré de la maladie de Fabry, dont les effets favorables se maintiennent au long cours.

Le dernier problème posé, mais non le moindre, est celui de la mise à disposition de ce type de thérapeutique extrêmement coûteuse à l'ensemble des malades susceptibles d'en bénéficier ...et ce partout dans le monde.

Dr Anastasia Roublev


Wilcox WR et coll. " Long-term safety and efficacy of enzyme replacement therapy for Fabry disease." Am J Hum Genet. 2004; 75: 65-74. © Copyright 2004 http://www.jim.fr

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