Mélanome métastatique, un pas en avant avec le pembrolizumab

Le traitement du mélanome malin métastatique a récemment connu des avancées considérables avec la mise à disposition de thérapies ciblées (inhibiteurs de BRAF et MEK, vémurafenib, dabrafenib et trametinib) et de l’ipilimumab, anticorps monoclonal dirigé contre l’antigène 4 à la surface des lymphocytes T (CTLA-4) cytotoxiques. Des réponses (d’une durée médiane de 6 à 7 mois) sont observées respectivement chez 25 %, 50 % et 76 % des patients traités par inhibiteurs de BRAF, MEK ou les deux, avec un gain de survie par rapport à celle obtenue sous chimiothérapie classique. Cependant ces traitements sont réservés aux patients qui présentent une mutation BRAF V600 (environ 50 % des cas) et la plupart développent des résistances vis-à-vis de ces inhibiteurs. Finalement, malgré ces progrès, il reste peu d’options pour les malades qui ne répondent pas aux thérapies ciblées ou à l’immunothérapie ou qui rechutent après une réponse initiale.

Le pembrolizumab pourrait être l’une d’entre elles. Il s’agit d’un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le PD-1 (programmed death 1 receptor) lequel, exprimé par les cellules T stimulées par un antigène, inhibe alors la prolifération des cellules T, la libération de cytokines et la cytotoxicité. De nombreuses tumeurs cancéreuses dont le mélanome suppriment l’activité cytotoxique des cellules T en exprimant le ligand de PD-1 à la surface des cellules. Les anticorps anti PD-1 et les anti ligands de PD-1 peuvent contrecarrer cette suppression de la cytotoxicité et induire une réponse antitumorale durable. Ainsi, dans une étude antérieure non randomisée de phase 1 sur 135 patients atteints de mélanome métastatique, une réponse a été obtenue dans 31 à 51 % des cas avec des doses allant de 2 mg/kg toutes les trois semaines à 10 mg/kg toutes les 3 semaines et 81 % des patients ont survécu au moins un an après le début du traitement. Or de bons résultats ont été également notés chez les 48 patients antérieurement traités par ipilimumab ce qui a conduit à entreprendre une nouvelle étude à partir de la cohorte initiale pour évaluer l’intérêt du pembrolizumab sur une plus large série de patients dont la maladie progressait après qu’ils eussent été traités par ipilimumab, inhibiteurs de BRAF ou MEK (en cas de mutation V600) ou les deux.

Ce nouvel essai conduit par Caroline Robert de l'Institut Gustave Roussy (Villejuif) concerne 173 patients atteints de mélanome métastatique (dont 64 % avec un stade M1c- métastases autres que pulmonaires et 39 % avec un taux élevé de lactate déhydrogénase), enrôlés dans 15 centres de 4 pays, parmi lesquels les deux tiers avaient reçu au moins deux traitements et un tiers au moins trois, dont l’ipilimumab. Ces malades ont été randomisés pour recevoir en IV soit 2 mg/kg (n = 89) soit 10 mg/kg (n = 84) de pembrolizumab toutes les trois semaines jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou sortie de l’essai. Le critère de jugement principal était le taux de réponse global (ORR : Overal Response Rate) évalué par RECIST (Réponse Evaluation Criteria In Solid Tumor).

Au moment de l’analyse des résultats, la durée médiane de suivi était de 8 mois. L’ORR était de 26 % pour les deux posologies (21 patients sur 81 à 2 mg et 20 sur 76 à 10 mg). Le traitement est apparu bien toléré, de manière comparable dans les deux groupes, les effets secondaires le plus souvent rapportés étant la fatigue (29 % à 2 mg vs 31 % à 10 mg), un prurit (23 % vs 16 %), un rash (16 % vs 15 %). Vingt patients ont toutefois été victimes d’effets de grade 3 ou 4. Le motif le plus fréquent d’arrêt de traitement a été la progression de la maladie (59 patients soit 34 %). La durée médiane de réponse n’était pas atteinte lors de cette analyse dans aucun des groupes : elle va de plus de 6 semaines à plus de 32 semaines avec 36 des 41 répondeurs en vie sans aucun autre traitement et sans progression de leur maladie. La plupart des réponses ont été observées à la 12e semaine de traitement mais elles pouvaient également se produire beaucoup plus tard suggérant qu’un suivi plus long pourrait augmenter le taux de réponse complète.

58 % de survie à un an

Le taux de réponse a semblé un peu plus élevé dans le sous groupe de patients avec BRAF non muté que pour ceux avec mutation sur BRAF mais ceux-ci étaient peu nombreux (n = 31) et le fait qu’ils aient échappé à un traitement par inhibiteur de BRAF ou MEK (critère d’inclusion) laissent penser que leur maladie était plus agressive.

La durée médiane de survie sans progression est de 22 semaines (intervalle de confiance à 95 % : 12 à 36) avec 2 mg et 14 semaines (12-24) avec 10  mg.

La proportion de patients en vie à 1 an a été estimée (analyse Kaplan Meyer) à 58 % (IC : 47 %-68 %) dans le groupe 2 mg et à 63 % (IC : 51-72 %) dans le groupe 10 mg.

Ces résultats confirment l’efficacité potentielle du pembrolizumab dans le mélanome malin métastatique y compris ceux traités auparavant par ipilimumab, l’absence de bénéfice durable avec ce dernier n’excluant donc pas la possibilité de réponse avec l’anti PD-1, bien qu’il s’agisse dans les deux cas d’une immunothérapie avec des mécanismes d’action proches. Le taux de survie à un an est encourageant pour ces patients chez lesquels les options thérapeutiques sont quasi inexistantes.

Dr Marie-Line Barbet

Références
1) Robert C et coll. : Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet 2014; 384 : 1109-1117. doi:10.1016/S0140-6736(14)60958-2
2) Bhatia S et Thompson JA : Melanoma: immune checkpoint blockade story gets better. Lancet 2014;384 : 1078-1079. doi:10.1016/S0140-6736(14)61140-5

Copyright © http://www.jim.fr

Réagir

Vos réactions

Soyez le premier à réagir !

Les réactions aux articles sont réservées aux professionnels de santé inscrits
Elles ne seront publiées sur le site qu’après modération par la rédaction (avec un délai de quelques heures à 48 heures). Sauf exception, les réactions sont publiées avec la signature de leur auteur.

Réagir à cet article