FOLFOX avec ou sans cétuximab pour cancer du côlon de stade III

Les cancers du côlon opérés en stade III ont, en moyenne, un taux de guérison de 50 %. En adjuvant, une chimiothérapie complémentaire est communément prescrite, l'association oxaliplatine, leucovorine, fluorouracile (FOLFOX) ayant fait la preuve d' un bénéfice, tant sur le délai sans progression que sur la survie globale, par rapport au traitement standard comportant fluorouracile et leucovorine seuls.

Dans les formes métastatiques, l'emploi de thérapeutiques ciblées, dirigées contre le récepteur de croissance épithélial (EGRF) , tels que le cétuximab (CTXM) ou le panitumumab, seuls ou en association ont démontré un bénéfice notable, bénéfice toutefois réduit aux cancers n'exprimant pas une mutation du gêne KRAS (souches dites sauvages).

Une large étude a donc été menée pour préciser le bénéfice éventuel du CTXM, en sus d'un traitement par mFOLFOX 6, chez les patients opérés d'un cancer du côlon stade III non métastasé.

Tous les sujets inclus dans l'essai avaient plus de 18 ans; ils avaient été opérés d'un adénocarcinome colique histologiquement prouvé de type T3 N1 ou N2 M0, situé à plus de 12 cm de la marge anale. Les tumeurs T4 n'étaient incluses que si leur exérèse en bloc avait pu être complète. Il y avait au moins un ganglion envahi (N1 ou N2). L'état OMS des malades était satisfaisant (OMS 1-2) et leur fonction hépato rénale préservée. Il n'avait été administré préalablement ni chimio, ni radio ni immunothérapie. Deux groupes de randomisation ont été constitués : l'un avec mFOLFOX6 , l'autre avec l'association m FOLFOX6 et CTXM, avec stadification complémentaire en fonction du nombre de ganglions envahis, du type histologique et de la taille de la tumeur.

Douze cycles de chimio

Le protocole mFOLFOX6 consistait en l'administration toutes les 2 semaines pendant 6 mois de 85 mg/m2 d'oxaliplatine IV en 2 heures à J1 suivis de leucovorine (400 mg/m2) et de fluorouracile (400mg/m2) en bolus, puis apport IV, à débit constant, pendant 46 heures de 2 400 mg/m2 de fluorouracile. Le second groupe recevait en outre du CTXM sur la base de 250 mg/m2 en 1 heure à J1 et J8 de chaque cycle, après une dose de charge de 400 mg/m2 à J1 du 1er cycle. Le délai entre l'acte opératoire et le début de la chimiothérapie devait être impérativement de moins de 10 semaines. L'étude des mutations KRAS et BRAF ont été effectuées à partir d'échantillons tissulaires tumoraux. Après les 12 cycles de chimio, le suivi, pendant 5 ans, a été clinique, biologique et par scanner réalisé tous les 6 mois. En outre, une colonoscopie était vivement recommandée à la fin de la 1ère et 4ème année postopératoire.

L'objectif essentiel de l'étude tendait à comparer la survie sans progression néoplasique avec ou sans CTXM (survenue d'un 2ème cancer colique primitif exclue). Ont été également analysés la survie globale, les effets secondaires et la relation dose-intensité.

Entre 2004 et 2009, il a ainsi été procédé à l'inclusion dans l'essai de 2 686 patients dont 1 863 avec un gêne KRAS sauvage, 717 avec un gêne muté et 106 de type indéterminé ; 954 des 1 863 patients KRAS sauvage ont été randomisés dans le bras mFOLFOX6 +CTXM, les 909 autres dans le bras mFOLFOX6 seul. Parmi les patients dont le KRAS était muté, 376 ont reçu la bithérapie, 343 uniquement du mFOLFOX6. Le suivi moyen a été de 28 mois (0-68) et 2 410 patients sur les 2 686 étaient encore en vie à la fin de l'étude.

Le FOLFOX seul fait mieux

Résultat le plus notable, la survie sans progression a été de 74,6 % dans le groupe mFOLFOX6 et a été retrouvée plus basse, bien que de façon non significative, à 71,5 % dans le groupe mFOLFOX+CTXM lorsque le gêne KRAS n'était pas muté. En présence de la mutation, la différence était encore moins flagrante : 67,1 vs 65 %. Il en était de même pour le délai sans progression et la survie globale, non différents significativement. Toutefois, chez les sujets de plus de 70 ans, la survie globale était meilleure sous mFOLFOX6 que sous association, respectivement 82,6 vs 72,5 %. Les résultats étaient identiques en présence d'un gêne BRAF muté ou non.

Une proportion de 79 % de patients sous mFOLFOX6 ont reçu l'intégralité des 12 cycles prévus ; ils n’ont été que 67 % en cas d'association ( p< 0,001). En outre, les sujets de plus de 70 ans ont fait plus fréquemment l'objet de réductions de dose en cours de traitement en cas de KRAS sauvage : 57,5 % n’ont pu recevoir l'intégralité des 12 cycles face à 80 % des sujets plus jeunes.

Sur l'ensemble du collectif, des effets secondaires de grade 3 ou 4 ont été notés chez 72,5 % des patients avec CTXM face à 52,3 % dans l'autre groupe (p < 0,001) , à prédominance de diarrhée, d'acné et de rash sous anti EGFR, notamment chez les patients les plus jeunes.

Quatre décès ont été à déplorer dans le groupe mFOLFOX seul avec KRAS sauvage (dont un précoce dans les 60 jours suivant la randomisation) ; ils y en a eu 10 ( dont 9 précoces) dans le groupe FOLFOX+ CTXM ( p =0,02).

Des résultats en désaccord avec ceux de la littérature

Ainsi, l'ajout de CTXM au traitement par m FOLFOX6 n'améliore-t-il pas le délai sans progression ni la survie globale des cancers coliques opérés de type T3 N1 ou N2 M0, ce qui est en contradiction flagrante avec les données de la littérature concernant les cancers métastasés pour lesquels les anti EGFR apportent un net bénéfice complémentaire.

Plusieurs éléments pourraient expliquer cette discordance. Si une erreur dans la sélection des patients paraît peu plausible, d'autres hypothèses peuvent être émises, dont une iatrogenicité plus grande, perturbant la réalisation pratique des cycles de chimiothérapie bihebdomadaires, un gain spécifiquement limité à certains sous groupes ou enfin une action propre du CTXM sur les micro métastases, distincte de son action sur celles déjà constituées.

De fait, l'adjonction de CTXM a entraîné plus souvent un arrêt du protocole, notamment chez les sujets âgés. Bien plus, la toxicité de l'anti EGFR a paru plus prononcée dans les formes KRAS sauvage que pour celles mutées.

On ne peut exclure non plus une perte d'efficacité liée au protocole car 2 études antérieures dénommées COIN et NORDIC VII avaient fait état d'un moindre effet du CTXM avec la capécitabine, fluorouracile orale ou avec de simples bolus sans perfusion IV de longue durée. Par contre, l'analyse des différents sous groupes (mutation ou non du gène BRAF en particulier) n'a pas permis la mise en évidence d'une quelconque significativité. Enfin,l 'hypothèse d'une moindre action sur l'environnement micro métastatique ne peut être écartée.

En conclusion, ce vaste essai de phase 3 dans les cancers coliques de stade III non métastatiques n'apporte pas la preuve d'un bénéfice complémentaire du CTXM en sus du mFOLFOX6, tant en terme de délai sans progression qu'en terme de survie globale, et ce en contradiction avec les données de la littérature concernant les tumeurs métastasées.

Dr Pierre Margent

Référence
Alberts SR et coll. : Effect of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin With or Without Cetuximab on Survival Among Patients With Resected Stage III Colon Cancer JAMA ; 2012 ; 307 : 1383-1393.

Copyright © http://www.jim.fr

Réagir

Vos réactions

Soyez le premier à réagir !

Les réactions aux articles sont réservées aux professionnels de santé inscrits
Elles ne seront publiées sur le site qu’après modération par la rédaction (avec un délai de quelques heures à 48 heures). Sauf exception, les réactions sont publiées avec la signature de leur auteur.

Réagir à cet article