La méricitabine, un nouvel antiviral contre l’hépatite C ?

La méricitabine est un inhibiteur nucléosidique de l’ARN polymérase dépendante de l'ARN NS5B du virus de l'hépatite C (VHC). Elle possède une activité antivirale contre tous les génotypes du VHC. Dans une première étude (1), des patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 4, naïfs de traitement antérieur, ont été randomisés en double aveugle pour recevoir un traitement de 24 semaines avec soit de la méricitabine 1g (n = 81) soit un placebo (n = 85), deux fois par jour, en combinaison avec une bithérapie classique Peg-interféron-α-2a (pegINF) et ribavirine.

Les patients du groupe méricitabine ayant une charge virale inférieure à 15 UI/ml de la semaine 4 à la semaine 22 (réponse virologique rapide étendue ou RVRe) stoppaient tout traitement à la semaine 24.

Les autres poursuivaient la bithérapie classique pour une durée totale de 48 semaines.

Le critère de jugement principal était la réponse virologique soutenue (RVS ; ARN VHC <15 UI/ml à la 24e semaine post traitement).

Trithérapie avec la méricitabine plus efficace et bien tolérée dans une étude

Une réponse virologique soutenue a été observée chez 56,8 % (45,9 %-67,0 %) des patients ayant reçu la méricitabine et 36,5 % (27,0 %-47,1 %) des patients du groupe bithérapie classique plus placebo (différence 20,3 % ; 5,5 %-35,2 %).

De même, le taux de RVS était plus élevé sous trithérapie comprenant la méricitabine que sous bithérapie dans les sous groupes constitués en fonction du génotype IL28B (CC, 77,8 % versus 56,0 %; non-CC, 44,1 % versus 16,2 %) et en fonction du degré de fibrose hépatique (non cirrhotiques, 63,3 % versus 41,9 %; cirrhotiques, 38,1 % versus 21,7 %).

Les taux de rechutes globaux ont été de 27,7 % dans le groupe méricitabine de 32 % dans le groupe placebo.

Il n'a pas été mis en évidence de mutation NS5B S282T ou de résistance phénotypique à la méricitabine en cas de réponse partielle. Il n'avait pas été non plus identifié de variants S282T sur les analyses réalisées à l'inclusion.

Le profil de tolérance de la trithérapie incluant la méricitabine s’est montré similaire à celui de la bithérapie plus placebo, et le nombre de patients ayant interrompu leur traitement pour des raisons de tolérance a été moindre dans le groupe trithérapie.

Les auteurs de cette étude concluent qu'une trithérapie comprenant de la méricitabine 1g matin et soir pendant 24 semaines, guidée sur la réponse au traitement est bien tolérée et plus efficace qu'une bithérapie classique pendant 48 semaines.

Dans une seconde étude (2), présentée dans le même numéro d'Hepatology, des patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 4 et naïfs de traitement, ont été randomisés pour recevoir soit 500 mg de méricitabine matin et soir pendant 12 semaines (groupe A), 1 g de méricitabine matin et soir pour huit semaines (groupe B) ou 12 semaines (groupe C et D, le groupe C ayant un traitement guidé sur la réponse tandis que le groupe D recevait quoi qu’il en soit 48 semaines de traitement) ou un placebo matin et soir pendant 12 semaines (groupe E). Tous les patients ont également reçu une bithérapie classique Peg-interféron ribavirine pour 24 ou 48 semaines, donc pendant et après le traitement par méricitabine ou placebo.

Les patients des groupes A, B, C qui avaient une charge virale inférieure à 15 unités par millilitres de la semaine quatre à la semaine 22 ont interrompu, comme dans l'étude précédente, tout traitement à la semaine 24.

Les autres ont poursuivi la bithérapie classique pour une durée totale de 48 semaines.

Le critère de jugement principal était la réponse virologique soutenue comme définie dans l'étude précédente.

Les taux de réponse virologique aux semaines 4 et 12 étaient globalement plus élevés dans les groupes A-D que dans le groupe E, chez les patients avec ou sans cirrhose ou avec un génotype IL28B CC ou non-CC.

Pas d’augmentation du taux de réponse virologique grâce à l’ajout de la méricitabine dans une autre étude

Cependant les taux de réponse virologique soutenue à la 24eme semaine dans le groupe B (50,6 %) et dans le groupe E (groupe sans méricitabine, 51,2 %) étaient similaires.

Les taux de RVS dans les groupes avec une réponse guidée sur le traitement (48,8 %, 42,0 %, et 32,9 %, pour les groupes A B et C respectivement) étaient plus faibles qu'avec la bithérapie classique.

Il n’a pas été mis en évidence d'échappement viral ou de mutation de résistance à la méricitabine (S282T) durant le traitement.

Les auteurs de cet essai concluent, une fois encore, qu'une trithérapie incluant de la méricitabine, du Peg-interféron et la ribavirine pour 8 ou 12 semaines permet un contrôle virologique puissant sans majoration des événements indésirables, mais n'augmente pas le taux de réponse virologique par rapport à la bithérapie classique.

L'étude précédente avait montré qu'une trithérapie de 24 semaines permettait une réponse virologique soutenue significativement supérieure à celle d’une bithérapie classique. Néanmoins le positionnement de la méricitabine par rapport aux trithérapies existantes et aux nouvelles thérapeutiques qui pourraient être bientôt disponibles, semble peu favorable.

Pr Marc Bardou

Références
1) Pockros PJ et coll. : JUMP-C: A randomized trial of mericitabine plus pegylated interferon alpha-2a/ribavirin for 24 weeks in treatment-naïve HCV genotype 1/4 patients. Hepatology 2013; 58: 514-523
2) WedemeyerH et coll. : PROPEL: A randomized trial of mericitabine plus peginterferon alpha-2a/ribavirin therapy in treatment-naïve HCV genotype 1/4 patients. Hepatology 2013; 58: 524–537

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