Le bézafibrate, bénéfique dans la cholangite biliaire primitive

La cholangite biliaire primitive (CBP) – qui correspond à l’ancienne cirrhose biliaire primitive - est une maladie hépatique chronique de cause inconnue dont la cible de prédilection est la femme de plus de 30 ans. Elle se caractérise par la présence d’auto-anticorps sériques qui contribuent à l’inflammation et à la destruction progressive des canalicules biliaires intrahépatiques. Le tableau biologique qui révèle le plus souvent la CBP est celui d’une cholestase sévère, volontiers accompagnée d’un prurit féroce. L’évolution se fait vers la cirrhose et l’insuffisance hépatocellulaire.

L'acide ursodésoxycholique (AU) est un acide biliaire naturel qui est retrouvé en très faible quantité chez l'homme. Contrairement aux acides biliaires endogènes, l'acide ursodésoxycholique est très hydrophile et dépourvu de propriétés détergentes. En revanche, il possède des vertus cholérétiques et hépatoprotectrices qui font de lui la pierre angulaire du traitement de première intention de la CBP. L’AU diminue les taux sériques des marqueurs biochimiques de la cholestase et retarde le moment de la transplantation hépatique, tout en améliorant le pronostic vital. II est clair qu’en cas de réponse biochimique incomplète, ces bénéfices tendent à s’estomper, ce qui incite à rechercher des médicaments capables de remplacer l’AU ou de renforcer son action biologique. A cet égard, le recours aux fibrates qui sont des agonistes des PPARS (peroxisome proliferator–activated receptors) semble constituer une alternative, car quelques études suggèrent qu’en association avec l’AU, la réponse biochimique s’améliore parallèlement à un effet symptomatique significatif.

L’essai BEZURSO

Ces constatations prometteuses ont conduit à mettre en place l’étude multicentrique internationale, intitulée BEZURSO trial (Bezafibrate in Combination with Ursodeoxycholic Acid in Primary Biliary Cholangitis) avec l’objectif d’évaluer l’efficacité et l’acceptabilité de l’association d’un fibrate, en l’occurrence le bézafibrate et de l’AU, chez des patients atteints d’une CBP avec réponse biochimique et clinique incomplète à ce dernier. Il s’agit d’un essai randomisé de phase 3, mené à double insu contre placebo, d’une durée de 24 mois. Au total, ont été inclus 100 patients (dont 95 % de femmes blanches, âge moyen, 53 ±10 ans) répartis en 2 groupes : (1) AU + bézafibrate (400 mg/jour) (n = 50) : (2) AU+placebo (n = 50).


Le critère de jugement primaire était défini par une réponse biochimique complète, avec normalisation au 24ème mois : (1) des taux sériques de bilirubine, de phosphatases alcalines, d’aminotransférases hépatiques et d’albumine ; (2) de l’index de prothrombine.

Efficacité biochimique dans un tiers des cas

Ce critère a été atteint chez 31 % des patients du groupe AU+ bézafibrate, versus 0 % dans le groupe placebo, soit une différence intergroupe en valeur absolue de 31 points de pourcentage (intervalle de confiance à 95 %, IC, 10 à 50 ; p<0,001). Des taux de phosphates alcalines normaux ont été obtenus chez 67 % des patients du groupe 1, versus 2 % dans le groupe 2.  Sur le plan clinique, l’asthénie et le prurit ont évolué parallèlement à la réponse biologique, en cohérence avec elle, et il en a été de même pour la fibrose hépatique évaluée de manière non invasive, notamment au travers du score EFL (Enhanced Liver Fibrosis). Deux patients dans chaque groupe ont eu des complications relevant d’une insuffisance hépatocellulaire terminale. Les taux sériques de créatinine ont augmenté de 5 % par rapport à l’état basal dans le groupe 1, alors qu’ils ont diminué de 3 % dans le groupe 2. Des myalgies sont survenues deux fois plus fréquemment dans le groupe 1 (20 % versus 10 % dans le groupe 2).

Cette étude multicentrique internationale, menée à double insu contre placebo, plaide en faveur de l’intérêt d’un agoniste des PPARs, en l’occurrence le bézafibrate dans le traitement de la CBP. En cas de réponse biochimique incomplète à l’administration d’AU, l’association de ce fibrate à l’AU permet d’obtenir une réponse complète dans 31 % des cas, versus 0 % sous placebo, une différence qui parle d’elle-même.


Dr Philippe Tellier

Référence
Corpechot C et coll. : A Placebo-Controlled Trial of Bezafibrate in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med., 2018; 378: 2171-2181. doi: 10.1056/NEJMoa1714519.

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