Switch pour le TAF dans l’hépatite chronique B traitée par TDF, une bonne stratégie

Le ténofovir alafénamide (TAF ou Vemlidy®) et le ténofovir disoproxil fumarate (TDF ou Viread®) présentent une efficacité similaire à 4 ans, démontrée dans deux études cliniques antérieures, dans le traitement de l’hépatite chronique B. Leurs résultats suggèrent cependant une réponse virologique moins bonne en cas de charge virale élevée ou d’antécédent de traitement, en particulier chez les patients positifs pour l’AgHBe. Le profil de tolérance du TAF comporte néanmoins une moindre altération des paramètres rénaux et osseux dont la persistance et l’impact sur le risque clinique de fracture et de néphrotoxicité restent à démontrer, notamment en cas de cirrhose ou d’insuffisance rénale associées. Le switch entre les deux prodrogues du ténofovir, qui n’a jamais été rapporté dans la littérature, pourrait répondre à une question clinique pratique en l’absence d’indication de l’entécavir.

Des patients atteints d'une infection chronique par le VHB qui avaient reçu du TDF pendant 48 semaines ou plus et qui avaient un ADN du VHB inférieur à la limite inférieure de quantification (< 20 UI/mL) pendant au moins 12 semaines ont été recrutés pour cette étude de non infériorité randomisée, multicentrique, en double aveugle. Les patients ont reçu, en une seule prise, soit Vemlidy 25 mg par jour, soit ont continué Viread 300 mg par jour. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la perte de contrôle virologique à la semaine 48. Les principaux critères de sécurité étaient les changements dans la densité minérale osseuse de la hanche et de la colonne vertébrale, la clairance estimée de la créatinine par Cockcroft, la fonction tubulaire rénale et les marqueurs du renouvellement osseux.

Non infériorité de TAF par rapport au TDF

Durant deux ans, 490 patients ont été assignés au hasard pour passer au TAF ou pour rester au TDF. Les analyses d'efficacité et d'innocuité ont concerné 243 patients dans le groupe TAF et 245 dans le groupe TDF. La moitié des patients inclus avaient déjà reçu un traitement antiviral oral et environ 15 % présentaient une cirrhose compensée. À la semaine 48, un patient de chaque groupe de traitement avait un ADN du VHB > 20 UI /ml, montrant ainsi la non infériorité du TAF vs TDF. Les patients qui ont reçu du TAF ont présenté une augmentation significative (P < 0,0001) de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche (variation moyenne : 0,66 %) et de la colonne vertébrale (variation moyenne : 1,74 %), une meilleure clairance de la créatinine par Cockcroft par rapport au TDF (changement médian : 0,94 ml/min), ainsi qu’une amélioration des marqueurs du renouvellement osseux et de la fonction tubulaire à la semaine 48. Les événements indésirables les plus courants liés au traitement étaient une infection des voies respiratoires supérieures (18 [7 %] des 243 patients du groupe TAF et 16 [7 %] des 245 patients du groupe TDF) et une rhinopharyngite (13 [5 %] des 243 patients du groupe TAF et 12 [5 %] des 245 patients du groupe TDF). L'incidence des événements indésirables de grade 3 et plus et des événements indésirables graves était faible et similaire entre les groupes. Aucune résistance virale n'a été observée lors d’un séquençage du VHB.

Le traitement de l’hépatite chronique B fait généralement appel aux analogues nucléos(t)iques de dernière génération, car ils ont une haute barrière génétique avec un faible échappement virologique au long cours. Cependant, seule une faible proportion de patients (< 9 %) présente une perte d'AgHBs : les patients auront donc souvent besoin d'un traitement à vie. Dans une cohorte vieillissante avec des comorbidités existantes, même des toxicités médicamenteuses légères peuvent être problématiques dans ce contexte de traitement au long cours. A côté de l’entécavir, le TDF est efficace mais s’accompagne, après 60 ans d’altérations de la fonction rénale (clairance créatinine < 60 ml/mn, protéinurie > 30 mg/jr, phosphates < 2,5 mg/dl) et du métabolisme osseux (corticoïdes, ostéoporose et fractures osseuses).

Le TAF devrait être alors logiquement préféré, car il induit moins d’effets secondaires rénaux et osseux. Il nécessite cependant en France une ATU, car l’HAS ne considère pas encore son service rendu comme significatif, tandis que les instances européennes et américaines l’ont approuvé comme agent antinucléotidique de recours.

Cette première étude de switch est donc bienvenue pour conforter une attitude pratique. Il n’y a tout d’abord pas de perte d’efficacité : les PCR du VHB sont restés négatives dans 96 % des cas des deux groupes à S 48. Dans le sous-groupe de patients ayant un taux basal d’ALT élevé, une normalisation des transaminases a même été plus souvent retrouvée chez les sujets sous TAF. Celui-ci fournit des concentrations intracellulaires élevées de ténofovir diphosphate, son métabolite actif, tandis que ses concentrations plasmatiques sont de 90 % plus basses que celles du TDF. Ceci explique la perte de l’AgHBs retrouvée uniquement chez 5 patients (soit 2 %) ayant gardé le TDF, plus puissant sur le plan virologique, bien que le taux bas d’AgHBs (< 1 UI/ml) ait été constaté chez 4 de ces 5 malades ayant guéri de leur hépatite chronique B.

Surveiller le profil lipidique

Parmi les effets secondaires, hormis le classique dépistage d’un seul carcinome hépatocellulaire dans les deux groupes, le passage au TAF a été associé à une augmentation plus importante du cholestérol HDL par rapport au traitement continu par le TDF. Bien que l'augmentation des paramètres lipidiques observée ne soit pas considérée comme cliniquement significative, un suivi à long terme des profils lipidiques serait justifié. Le passage au TAF a entraîné une augmentation moyenne de la clearance rénale de 0,94 ml /min par rapport aux valeurs initiales, contre une diminution moyenne de 2,74 ml/min pour ceux qui poursuivent le TDF. L’amélioration des paramètres osseux sous TAF est également confirmée à 4 ans, tandis que ceux-ci se dégradent légèrement sous TDF et sous réserve d’une     poursuite du suivi à 8 ans. Il faut cependant ne pas généraliser ces résultats dans la population générale ou les clearances à la créatinine inférieures à 50 ml/min sont fréquentes.
    
En somme, ces résultats suggèrent que le ténofovir alafénamide ou Vemlidy® peut remplacer, au cas par cas, le fumarate de ténofovir disoproxil ou Viread®, chez les patients infectés par le VHB pour une meilleure sécurité sans perte d'efficacité à 4 ans. Les anomalies rénales et osseuses associées au TDF sont améliorées lors du passage au TAF. Des études complémentaires sont en cours pour les patients hémodialysés ou porteurs d’une insuffisance rénale avancée ou présentant une décompensation cirrhotique.

Dr Sylvain Beorchia

Référence
Lampertico P, Buti M, Fung S et coll. : Switching from tenofovir disoproxil fumarate to tenofovir alafenamide in virologically suppressed patients with chronic hepatitis B: a randomised, double-blind, phase 3, multicentre non-inferiority study. Lancet Gastroenterol Hepatol., 2020 ; publication avancée en ligne le 20 février. doi.org/10.1016/S2468-1253(19)30421-2

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